搜索
天然药物化学彭亮中药=天然药物？中药：以传统中医药学理论阐述药理作用并指导临床应用、有独特的理论体系和使用形式，加工炮制比较规范的天然药物及其加工品。天然药物：人类在自然界中发现并可直接供药用的植物、动物或矿物，以及基本不改变其物理、化学属性的加工品。天然药物包含了中药，但并不等于是中药。天然药物研究现状全球约有80%的人以天然药物作为基本医疗保健手段，天然药物销售额约占全球医药销售总额的30%，且以每年10%的速度递增；发达国家50%药品来源于天然药物；美国上市药品25%来源于天然药物或其衍生物；世界25种最畅销药品中12种为天然药物或其衍生物；五十年来国际上50种以上的药品来源于天然药物及其衍生物；近十年来，国际上正在研制有望成为创新药物的天然药物30-40种。第一章总论第一节绪论第二节生物合成第三节提取分离方法第四节结构研究方法★第一节绪论什么是天然药物化学？运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。主要化学成分类型结构特征理化性质提取分离结构测定生物合成研究主要内容★相关的术语（补充）★1.有效成分（ActiveConstituents）单体化合物，能用分子式和结构式表示，具有一定的理化常数，和生物活性。2.有效部位（ActiveExtracts）具有生物活性，但是尚未提纯成单体的一大类化合物（药效成分群）。天然药物化学在新药研发中的地位药理、毒理作用一定的剂型质量标准临床前新药有效部位或有效成分药理学、毒理学药剂学药物分析学天然药物化学药物化学为什么要学习天然药物化学？控制天然药物及其制剂的质量；减低原植物毒性，并提高疗效；扩大天然药物的资源；进行新化合物的研究，进而对其化学合成或结构改造。•炼丹与无机合成药物的实践世界上最早的无机合成化学药物：水银(Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、轻粉(Hg2Cl2)•炼丹术与升华药物的实践炼丹术发展了升华法，如樟脑的精制：始见于《集验方》(洪遵，1170年)，由马可波罗带到西方；明朝《本草纲目》详细记载樟脑有关提炼和升华精制的操作。我国天然药物化学发展（一）古代篇天然药物化学的发展历程乌头碱制备：取新鲜草乌汁，经沉淀，过滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现“黑砂点子”；再放炉内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现白如砂糖状的结晶。此种“砂糖样”物质，“上箭最快，到身走数步即死”。这种极毒的砂糖样结晶即乌头碱，在欧洲1833年提出，1860年才制得结晶。•提取分离纯化方法制取纯成分的实践关于“秋石”的制备中有煎熬、溶解、过滤、浓缩、升华、结晶等操作。《本草纲目拾遗》(1765年)《本草纲目》(1518-1592)我国外藉院士、英国学者李约瑟在其巨著《中国科学技术史》中写道：“现代人之所以更为优秀，是因为他们发现了印刷术、黑火药和磁罗盘，我们把它归功于中国人。要是没有这种贡献，就不可能有我们西方文明的整个发现历程。”他指出“在欧洲十六世纪帕拉尔(Paracelsus,1493-1541)将水银、锑、铋等矿物作药物的时候,存在着很大的争议,而中国在那时已使用矿物药有许多世纪。”“中国药物化学从11世纪到17世纪处于一个灿烂的时期。”•二十年代主要成就是麻黄碱的研究，同时还对闹羊花、莽草、延胡索等开展了一些研究工作。•三十年代进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作。（二）近现代篇•四十年代主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗。远志、前胡、丹参、射干、使君子等也做了许多工作。这三、四十年中，我国科学家虽然在有效成分及药理方面做了一些艰苦的工作，但在化学成分结构的研究上却较少突破，新成分的发现也较少。•五十年代以后1）利用丰富药源生产药物:麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等。2）减少进口、自给自足药物:地高辛、西地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等。3）民间草药发掘药物:颅痛定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等。4）特色天然药物：如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。5）改构药物：如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。6）合成药物:如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。K.W.Sheller1769酒石酸(酒石)1775苯甲酸(安息香)1778乳酸(酸乳)1785苹果酸(苹果)Rouelle1773尿素(脲)Sertürner1805吗啡(鸦片)1818士的宁碱1820咖啡因1820喹宁1828尼古丁1831阿托品1833乌头碱国外天然药物化学发展1）合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究二十世纪：三十年代维生素问世四十年代盘尼西林的使用五十年代形成了新药上市的黄金时代2）药害震惊全球HOOONCNCOThalidomide西德1956年出售镇静药“反应停”－肽胺哌啶酮到1962年就引起数千例畸胎。OHHONOOOCH3CH3CH3CH3NClCH3OHCH3OCH3ONOCH3HOCH3美登木碱(Maytansine)NNOCOHCH3OHCH3OCOHHOCH3OCH3OCH3OCH3利血平(Reserpine)HOCOCH3OOCOCCCOOHHHNHCOOCH3COOOHOHOHH紫杉醇(Taxol)NHNC2H5COOCH3OHHHC2H5OCOCH3HCOOCH3HONCH3ONR长春碱(Vinblastine)长春新碱(Vincristine)3）大规模寻找天然活性物质研究方向及发展趋势研究方向的重大转变病理模型动物模型离体器官酶水平分子水平血清药理粗总皂苷:天然4.1%组织培养21%薯蓣皂苷元:天然1.5%组织培养2.5%注重结构改造和仿生合成•解决植物活性成分含量偏少•合理保护药用资源•活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分•由单纯化学转向生物活性成分研究•由单味中药转向复方中药•生物活性检测转向分子水平组织培养技术广泛应用第二节生物合成一次代谢定义维持植物机体生命活动的代谢过程叫一次代谢。代谢产物糖类蛋白质脂质核酸一次代谢产物的作用•植物的营养物质•人类赖以生存的物质基础二次代谢及其代谢产物定义二次代谢产物(secondarymetabolites)产生结构千变万化、千奇百怪的化学物质。二次代谢产物的作用•维持植物的特性与特征•重要的药物资源以一次代谢产生的代谢产物为原料（或前体），经不同途径进一步合成的过程叫二次代谢。植物体内的物质代谢与生物合成过程三羧酸循环（TCA）丁酮二酸α-酮戊二酸丁二酸鞣酸类CO2H2Ohυ/叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸丙酮酸乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶A赤藻糖4-磷酸葡萄糖代谢莽草酸苯丙素类芳香族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶脂肪酸类萜类甾醇胡萝卜素类δ-氨基乙酰丙酸核苷核苷酸类醌类胆碱卟啉类前列腺素类脂肪族及芳香族聚酮类生物碱类肽类含氮化合物香豆素、木脂（质）素黄酮类第三节提取分离方法天然药物化学成分的构成特点同种植物含有多种结构类型的化学成分总成分含量少而种类多有效成分含量低长春花总生物碱含量千分之一分离生物碱单体68种长春碱：万分之三长春新碱：百万分之三美登碱：千万分之二中草药有效成分的提取溶剂法蒸馏法原理：与水蒸气产生共沸点范围：挥发油升华法原理：相似者相溶范围：所有化学成分原理：遇热挥发，遇冷凝固范围：游离蒽醌不同国家银杏叶提取物的质量标准二次代谢产物归类二次代谢产物苷类非苷类（苷元）+糖挥发油脂肪族芳香酚类酸性物质碱性物质中性物质脂肪族芳香族香豆素类木脂素类苯丙素类黄酮类醌类鞣质植物甾醇强心苷皂苷单萜倍半萜二萜二倍半萜三萜多萜甾体萜类生物碱N族油脂石油醚环己烷苯氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇水常用溶剂及极性大小植物成分极性强弱植物成分结构类型适于提取溶剂亲脂性强叶绿素、脂肪油、挥发油石油醚亲脂性较强游离生物碱、苷元、甾类、萜类、某些有机酸乙醚、氯仿中等极性中偏小某些苷类(如强心苷等)氯仿-乙醚(2:1)中等某些苷类(如黄酮苷类)乙酸乙酯中偏大某些苷类(如蒽醌苷、皂苷等)正丁醇亲水性较强极性大的苷、糖类、氨基酸等丙酮、乙醇、甲醇亲水性强蛋白质、粘液汁、糖类、氨基酸、无机盐、苷类水选择溶剂注意点•对有效成分溶解度大,对杂质溶解度小•不与化学成分起化学变化•经济、易得、使用安全溶剂法分类•浸渍法•煎煮法•渗漉法•回流提取法•连续回流提取法•超临界流体萃取法•超声波提取技术•微波提取技术适合于热不稳定物质或含大量淀粉、果胶、树胶、粘液质的中药提取，但出膏率低，水为溶剂时易霉变。适合于对湿、热均稳定且不易挥发的物质的提取。溶剂消耗较少，速度快，但提取不完全，对热不稳定性物质不适用。溶剂消耗较少，速度快，提取完全，但受热时间长，对热不稳定性物质不适用。萃取和分离合二为一，可有效防止热敏性物质的氧化；萃取物无溶剂残留；萃取过程不发生化学反应；CO2价格便宜，纯度高，容易取得，且在生产过程中循环使用；压力和温度都可以成为调节萃取过程的参数。适合于对热不稳定物质的提取，提取完全，但溶剂用量大，耗时长，对原料的粒度及工艺要求较高，可能造成堵塞而影响正常操作。影响提取效率的因素原料粉碎度溶剂类型提取时间提取温度设备条件