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D-二聚体及其临床意义•概述•正常范围•生理学背景•临床应用及意义•应用局限性•展望定义•D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块。•D-二聚体是了解继发性纤维蛋白溶解功能的一个指标。正常范围•定性：阴性•定量：0-200ug/L生理学背景•交联蛋白的生成是凝血反应的最后阶段，分三步合成。1）在凝血过程中，纤维蛋白原在凝血酶水解下释放出纤维蛋白肽A和B，变为可溶性纤维蛋白单体。2）单体通过非共价聚合，形成可溶性纤维蛋白多聚体。3）在Ca2+和凝血因子FXⅢa辅助下，其γ链以共价键形式发生交联反应，形成坚固、不可溶的纤维蛋白，即交联纤维蛋白。交联纤维蛋白是血栓的主要结构成分，也是构成血栓其他细胞及血液成分的网架。纤维蛋白分子中的D片段在交联纤维蛋白中以D-D交联形式存在。生理学背景•纤维蛋白溶解系统(fibrinolysissystem）是人体最重要的抗凝系统，由4种主要部分组成：纤溶酶原、纤溶酶原激活剂如t-PA,u-PA、纤溶酶、纤溶酶抑制物。当纤维蛋白凝结块形成时，在tPA的存在下，纤溶酶原激活转化为纤溶酶，纤溶酶降解纤维蛋白凝结块形成各种可溶片段，形成纤维蛋白产物（FDP），FDP由下列物质：X-寡聚体、D-二聚体、中间片段、片段E组成。其中，X-寡聚体和D-聚体均含D-二聚体单位。D-D是交联纤维蛋白的的特异降解产物，非交联纤维蛋白或纤维蛋白原中因没有D-D交联，所以降解产物只有单个D片段，没有D-D.只要血管内有血栓形成及纤维降解活动就会有D-D产生。临床应用及意义•测定血浆D-D，对于诊断与治疗纤溶系统疾病（如DIC，各种血栓）及与纤溶系统有关疾病（如肿瘤，妊娠综合），以及溶栓治疗监测，有着重要的意义。纤维蛋白降解产物D-D的水平升高，表明体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。因此，纤维D-二聚体是深静脉血栓（DVT），肺栓塞（PE），弥漫性血管内凝血（DIC）的关键指标。临床应用及意义•弥散性血管内凝血（DIC）的诊断•深静脉血栓形成（DVT）•白血病•肿瘤辅助诊断•冠心病•糖尿病•肺动脉栓塞•D-二聚体和脑梗•溶栓治疗检测•外科手术、妊娠高危症和先兆子痫、临床应用及意义•弥散性血管内凝血（DIC）的诊断DIC时由于广泛微血栓形成，以及继发纤溶亢进，导致D-D升高，其敏感性和特异性显著高于血小板计数。纤维蛋白定量、纤维蛋白原降解产物（FDP）等筛选检测实验。•深静脉血栓形成（DVT）几乎所有DVT患者D-D呈阳性，血浆D-D阴性基本可排除DVT的可能。D-D可反映血栓大小的变化，因此可作为溶栓治疗和肝素抗凝的用药指导及疗效观察，治疗期间持续升高，说明治疗无效，含量再升高，预示血栓再发生。DVT患者在血栓形成过程中，不同时期及溶栓前后血浆D-D含量会发生不同的变化，其含量高低对诊断和指导溶栓治疗具有重要作用。临床应用及意义•白血病白血病细胞中含强烈促凝物质，可激活外源凝血系统，血D-D可达5000ug/L,发病早期D-DS水平即升高，化疗后下降，动态观察血D-D水平变化，有助于病情判读和疗效观察。•肿瘤辅助诊断肿瘤细胞可直接或间接影响血液凝固和纤维蛋白溶解系统的功能而引起肿瘤细胞增殖、局部浸润和转移，凝血、纤溶系统紊乱与肿瘤生长、浸润、迁移密切相关。恶性肿瘤患者中血栓发生率越10%-30%。癌症术后血栓特别是下肢静脉血栓及肺栓塞，发生率可高达50%，其中90%患者D-D升高，一般情况下，恶性肿瘤时D-D升高显著高于良性，而形成血栓多为静脉血栓，少数DIC，对恶性肿瘤患者进行血浆D-D检测，对病人是否有DIC和血栓的诊断，具有十分重要参考价值。临床应用及意义•冠心病多数研究认为冠心病患者，无论是稳定心绞痛还是ACS患者，血浆D-D水平都比健康人高，大量研究表明，ACS患者存在凝血和纤溶平衡紊乱，且这种紊乱程度越重，持续时间越长，病情越重，预后越差，D-D＞500ug/L对急性心梗具早期诊断价值，在排除其他明确血栓疾病的基础上，增加D-D这一指标，可使心电图和病史诊断敏感性从73%增加到92%。临床应用及意义•糖尿病糖尿病患者体内存在着一系列代谢变化，糖、脂代谢异常，损伤血管内皮细胞同时激活机体凝血机制，导致高凝状态。许多研究表明D-D检测对糖尿病及并发症有重要意义。有研究显示，糖尿病坏疽患者D-D明显高于对照组，表明患者机体处于高凝状态。当存在广泛血栓病变时，D-D升高。临床应用及意义•肺动脉栓塞D-二聚体的检测在诊断肺动脉栓塞方面发挥了巨大的作用。阴性的结果可以基本排除肺动脉栓塞，从而可以减少有创的检查，如通气灌注扫描和肺动脉造影；避免盲目的抗凝治疗。但抗凝治疗后，D-二聚体的值会发生改变，因而影响D－二聚体作为诊断指标的准确性，OuturaudF等认为24小时抗凝治疗后D-二聚体值平均下降25%，这25%的下降导致诊断的敏感性从95.6%下降到89.4%。最新的一项研究结果表明，D-二聚体在诊断PE中的价值于血栓所在位置关系密切，在D-二聚体的诊断值在厂家推荐值0.5ug/mL的情况下，总的敏感性为81%，特异性为63%。临床应用及意义D-二聚体的浓度和血栓的位置有关，在肺动脉干主要分支的浓度较高，而在次要分支的浓度较低。在大分支的敏感性为93%，小分支的敏感性为50%。虽然D-二聚体对于小分支血栓的诊断意义不够明显，然而其他检查对于小的血栓同样不明确，如肺动脉造影等。对于这些小的血栓，只要D-二聚体是阴性的，在患者心肺储备功能比较好的情况下，可以不采取抗凝治疗。临床随访的结果表明这样做是安全的。Perrier等在最近的一项研究中，对怀疑有PE和DVT的病人采取无创的诊断策略。在他们的实验中，159名怀疑有PE而D-二聚体结果正常的病人没有采取任何治疗措施，对这些病人为期三个月的随访没有出现血栓或者栓塞，Hull等对627名怀疑DVT的而D-二聚体是阴性的患者，不采取任何抗凝治疗，并对这些患者进行了为期六个月的随访，结果表明，这些患者只有12人（1.9%）发生了血栓和栓塞。临床应用及意义•D-二聚体和脑梗BergeE等在一项研究中发现：凝血的激活是脑梗中的一个独立因素，D-二聚体的水平和脑梗的程度线性相关，不管是在入院时还是在出院后，都可以用来判断脑梗患者的预后。FattoriB等发现在单侧的前庭瘫痪中D-二聚体也升高。国内刘强等的研究发现，血浆D—二聚体水平高的患者，再次发作脑梗的几率也相对较高。临床应用及意义•溶栓治疗检测D-二聚体可作为血栓性疾病溶栓治疗的特异性监测指标。在溶栓治疗中，有以下特点：①溶栓后D-二聚体含量在短期内明显上升，而后逐渐下降，提示治疗有效；②溶栓后D-二聚体含量持续升高或下降缓慢，提示溶栓药物用量不足；③溶栓治疗应持续到D-二聚体含量下降至正常范围。恢复正常的D-二聚体是停止溶栓的指征。需要注意的是，不同疾病的溶栓治疗，D-二聚体峰值变化的时间有所不同。在急性心梗、脑梗溶栓后1～6hD-二聚体达到峰值，24h降至溶栓治疗前水平；而在DVT溶栓治疗时，D-二聚体峰值常出现在24h或以后。对于慢性期DVT患者，溶栓前D-二聚体含量高于正常，而溶栓后D-二聚体含量不升高，或迅速下降至正常范围，说明此时仅有少量新鲜血栓形成，大部分为机化的陈旧血栓，溶栓常不能收到满意效果。另外，溶栓治疗结束后，应定期观察一段时间的D-二聚体的变化以防血栓复发。临床应用及意义•外科手术可使D-D水平显著升高，如患者存在遗传性抗凝缺陷或存在风险因素情况下，易发生静脉血栓，导致D-D水平显著升高。•妊娠高危症和先兆子痫正常妊娠后期生理性高凝状态下，D-D显著升高，孕妇血浆D-D水平明显高于非孕妇，但低于妊高症孕妇，测定血浆D-D含量对妊高症患者高凝状态的诊断、疗效检测和预后判断有重要意义。临床应用及意义•肝脏疾病肝病的严重程度呈正相关。•组织损伤血D-D升高，增高的幅度与损伤时间及程度相关。•急性失血与慢性失血D-D升高。•长期卧床、口服避孕药、遗传性抗凝系统缺陷会导致深静脉血栓形成，D-D水平升高。临床应用局限性•临床实践发现，既往血栓患者的D-二聚体水平低于新近发生血栓的患者水平，小血栓的D-二聚体水平低于大血栓。因此，有一些时间较长的小血栓会出现亚临床表现或阴性的D-D结果。D-二聚体监测对远端血栓的敏感性低。高滴度的类风湿因子、雌激素治疗、卵巢癌肿瘤标志物CA125等可引起D-二聚体水平假性升高。由于D-二聚体检测的特异性较低（即针对某一疾病的诊断特异性），故在大多数情况下，只能作为辅助诊断或筛查项目。展望•血浆D-二聚体在许多疾病中都会出现变化，D-D作为体内血栓前状态及血栓形成的指标之一，与其他有临床价值的结果和放射学研究联合使用，将日益受到重视。谢谢！