HER阳性转移性乳腺癌的治疗策略

主要内容•HER-2阳性MBC的概述•HER2阳性MBC的一线治疗•HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗•新药临床研究进展MBC•不可治愈疾病,OS2-3年•治疗策略–内分泌治疗–化疗–靶向治疗HER2•17-30%过表达•促进细胞的增殖和存活•增加PD风险,减少PFS,OS•不良的预后因子HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182.时间（月）总生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2扩增（5个拷贝）HER-2扩增（5个拷贝）HER-2扩增（2个拷贝）HER-2扩增（2个拷贝）曲妥珠单抗改善了HER2阳性MBC总生存Dawoodetal201010080604020001224364860Timefromdiagnosis(months)HER2阳性,曲妥珠单抗(n=191)HER2阴性(n=1782)HER2阳性,不含曲妥珠单抗(n=118)Probabilityofsurvival(%)HER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2•如今HER2阳性MBC和HER2-阴性MBC有相当的生存结果曲妥珠单抗单药治疗MBC的疗效周方案3周方案II期1核心研究2II期3II期4患者数46222111105接受过的转移性化疗(中位数)是(3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95%CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位疗效持续时间(月)6.69.18.08.3中位生存141324.4NA1.BaselgaJ,etal.SeminOncol.1999;26(4Suppl12):78-83.2.BaselgaJ,etal.EurJCancer.2001;37Suppl1:18-24.3.VogelCL,etal.Oncology.2001;61Suppl2:37-42.4.BaselgaJ,etal.JClinOncol.20051;23(10):2162-71.曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的研究HERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006辅助一线H0648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEA二线NOAHaMDACCaGeparQuattro大量PhaseII研究新辅助H0649gGBG-26BO17929EGF104900大量PhaseII研究EBCMBC手术复发进展主要内容•HER-2阳性MBC的概述•HER2阳性MBC的一线治疗•HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗•新药临床研究进展Issues1.一线方案的询证医学证据？2.是否可以用三联方案？3.是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？H0648g目的：曲妥珠单抗联合化疗治疗Her-2+MBC的疗效和安全性首要终点：TTP次要终点：ORR、DR、TTF,OS中位随访时间：30个月Slamonetal.NEnglJMed344:783-792,2001RHER2+(IHC2+/3+)MBC#既往未接受过蒽环类抗生素治疗；&既往接受过蒽环类抗生素治疗。化疗+曲妥珠单抗#化疗+曲妥珠单抗（N=143）&紫杉醇+曲妥珠单抗（N=92）仅化疗#化疗（N=138）&紫杉醇单药（N=96）11H0648g:曲妥珠单抗联合化疗相对于单纯化疗有着显著的生存获益Slamonetal.NEnglJMed344:783-792,2001事件联合组(N=235)单纯化疗组(N=234)（亚组）化疗+曲妥珠单抗(N=143)(亚组）化疗(N=138)（亚组）紫杉醇+曲妥珠单抗(N=92)（亚组）单药紫杉醇(N=96)TTP7.44.67.86.16.93.0P值0.0010.0010.00195%CI0.51(0.41–0.63)0.62(0.47–0.81)0.38(0.27–0.53)ORR(%,[95%CI])118(50[44-57])74(32[26-38])80(56[48-64])58(42[34-50])38(41[31-51])16(17[9-24])P值0.0010.020.001DR9.16.19.16.710.54.5P值0.0010.0050.01OS25.120.326.821.422.118.4P值0.0460.160.17(95%CI)0.80(0.64-1.00)0.82(0.61-1.09)0.80(0.56-1.11)12H0648g:曲妥珠单抗+紫杉醇—OS延长最多(紫杉醇亚组、HER23+)1.00.80.60.40.20051015202530354045501825时间(月)+40%紫杉醇亚组分析曲妥珠单抗+紫杉醇紫杉醇总生存概率7个月13SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92M77001目的：曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2+MBC的疗效和安全性主要终点：ORR次要终点：缓解时间,TTP,TTF,OSMichelMartyetalJClinOncol，Vol23,2005RHER2+(IHC3+/FISH+)MBC联合组（N=92）多西他赛100mg/m2IV,q3W,6个周期+曲妥珠单抗4mg/kg→2mg/kg,qw，至PD单药组（N=94）多西他赛100mg/m2IV,q3W,6个周期14M77001:曲妥珠单抗+多西他赛较多西他赛单药显示出疗效的优势终点曲妥珠单抗＋多西他赛(n＝92)多西他赛(n＝94)PORR，％61340.0002CR，％72PR，％5432SD，％2744DR(m)11.75.70.009TTP(m)11.76.10.0001OS(m)31.222.70.0325MichelMartyetalJClinOncol，Vol23,200515M77001:OS1.036P=0.03258.5月22.7月31.2月曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛0.80.60.40.20.033302724211815129630时间(月)MichelMartyetalJClinOncol，Vol23,2005SO16M77001:OSMichelMartyetalJClinOncol，Vol23,20051.0OS0.80.60.40.20.03633302724211815129630曲妥珠单抗+多西他赛(n=92)多西他赛交叉至曲妥珠单抗(n=53)多西他赛(n=41)16.6月30.3月31.2月月17H0648gSlamonetal.,2001（n=469）M77001Martyetal.,2005,2006（n=186）曲妥珠单抗+紫杉醇or仅化疗紫杉醇or化疗曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛ORR(%)50326134p0.001p=0.0002DR(m)9.16.111.75.7p0.001p=0.009TTP(m)4.74.611.76.1p0.001p=0.0001OS(m)25.120.331.222.7p=0.046p=0.0325a两项关键性研究的结论Slamon2001；Martyetal2005181.哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据---紫杉类!曲妥珠单抗+长春瑞滨:ORR作者Jahanzebetal.2002*Bernardoetal.2002*Bursteinetal.2003*Bursteinetal.2001Untchetal.2004*Bayoetal.2004长春瑞滨剂量30mg/m225mg/m225mg/m225mg/m230mg/m225mg/m2285例数403555406946ORR(%)78846875596659~8419HERNATA专题JCO2010研究设计患者特征有效性耐受性结论NorthEuropeJCO,2011,264-271曲妥珠单抗+长春瑞滨/曲妥珠单抗+多西他赛HERNATA长春瑞滨30-35*mg/m²D1,D8+曲妥珠单抗8mg/kgD16mg/kgq3w多西他赛100mg/m²D1+曲妥珠单抗8mg/kgD16mg/kgq3wn(ITT)MedianagePS0-1HR+Sites31415793.6%60.3%44.7%1435692.3%53.1%53.8%MediancyclesRelativedoseintensity10.593%886%TTP(主要目标)OS1-YSTTFOR15.3m38.8m88%7.7m59.3%12.4m35.7m88%5.6m59.3%p=0.67P=0.98Andersson,JCO2010*2/3的患者接受30mg/m²D1,D8q3w，1/3接受35mg/m²D1,D8q3w研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少p0.0001p=1.00曲妥珠单抗+长春瑞滨/多西他赛HERNATA3-4度毒性(%患者数)长春瑞滨30-35*mg/m²D1,D8+曲妥珠单抗8mg/kgD16mg/kgq3w多西他赛100mg/m²D1+曲妥珠单抗8mg/kgD16mg/kgq3w白细胞减少中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少21%42%10.8%40.3%43.9%37.4%恶心感染腹泻神经病变水肿指甲病变乏力发热2.2%13%3.6%3.6%00.7%7.9%03.6%23.7%8.6%30.9%5.8%7.9%12.9%4.3%由于毒性反应而治疗中断:多西他赛20.1vs长春瑞滨6.5%(p0.001)p0.001p=0.81p0.001p=0.006p=0.003p0.0001p=0.72p=0.03p=0.3p=0.0053p=0.11Andersson,JCO2010亚组分析更多试验:曲妥珠单抗联合吉西他滨治疗—生存获益O’Shaughnessyetal.ClinBreastCancer.2002;3(suppl1):17-20Christodoulouetal.ProcAmSocClinOncol.2003;22:42.Abstract166.ORR(%)CRPR中位TTP(月)中位OS(月)O’Shaughnessyetal.2004(n=61)Christodoulouetal.2003(n=28)383355.814.7364327.818.724Issues1.一线方案的询证医学证据？2.是否可以用三联方案？3.是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？曲妥珠单抗(qw)紫杉醇(175mg/m2q3w)曲妥珠单抗(qw)紫杉醇(175mg/m2q3w)卡铂(AUC6q3w)(a)Robertetal.,SanAntonio2002;(b)Forbesetal,ASCO2006HP194(a)36%TTP曲妥珠单抗(q3w)多西紫杉醇(100mg/m2q3w)曲妥珠单抗(q3w)多西紫杉醇(75mg/m2q3w)卡铂(AUC6q3w)HDHDC263(b)73%10.5个月有显著差异无显著差异USOncology,BCIRG007HPCRRRR52%6.9个月11.2个月73%10.5个月27CHAT目的：曲妥珠单抗+多西他赛加或不加卡培他滨一线治疗HER2+MBC主要终点：ORR次要终点：PFS；TTP；OS；安全性AndrewetalJCO.2008.21.6531HER2+（IHC3+orFISH+）MBC/LABCN=225曲妥珠单抗(H):8mg/kg负荷剂量→6mg/kg,q3w多西他赛(T):75mg/m2,q3w卡培他滨(X):950mg/m2bidDay1-14,q3w至PD曲妥珠单抗(H)8mg/kg负荷剂量→6mg/kg,q3w多西他赛(T):100mg/m2q3w至PDR28CHAT:HTXvHTHTX(n=112)HT(n=11