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肺癌骨转移诊疗专家共识(2014版)简介背景随着治疗方法和技术的进步，肺癌患者的中位生存时间延长的同时骨转移患者增加，肺癌骨转移已经越来越为临床医生所关注。对肺癌骨转移临床诊疗专家共识(2010版）进行更新。本专家共识的目的是希望运用循证医学的方法，基于目前研究的进展和相关研究数据为临床医生的诊疗提供切实的帮助。专家共识的产生多学科的专家参与：肿瘤内科、肿瘤放射、肿瘤外科、影像学、肿瘤心理等；通过复习公开发表的文献（到2013年10月止）；根据文献或资料的可信等级确定本共识。孙燕院士中国医科院肿瘤医院管忠震教授中山大学附属肿瘤医院廖美玲教授上海胸科医院编委会荣誉主席：于欣北京大学精神卫生研究所王长利天津肿瘤医院王洁北京大学肿瘤医院牛晓辉北京积水潭医院石远凯中国医科院肿瘤医院支修益首都医科大学宣武医院刘云鹏中国医科大学附属第一医院刘孟忠中山大学附属肿瘤医院张沂平浙江省肿瘤医院杨跃北京大学肿瘤医院编委会成员名单：（按照姓氏笔画顺序排列）沈靖南中山大学附属第一医院陈公琰黑龙江省肿瘤医院周清华天津医科大学周彩存上海肺科医院郭其森山东省肿瘤医院段建春北京大学肿瘤医院唐丽丽北京大学肿瘤医院梁军青岛大学附属医院程颖吉林省肿瘤医院章英剑上海肿瘤医院2014.2月正式发表！•中国癌症基金会•中华医学会胸心血管外科学会肺癌学组•中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会•中国抗癌协会肺癌专业委员会参与编写单位发病率概述病理与发病机制213目录临床诊疗推荐临床表现治疗764诊断5成功PPT四要素增加了临床诊疗推荐,更便于临床实际操作。对于骨痛严重的患者，考虑推荐伊班膦酸的负荷疗法。针对骨转移采取MDT治疗模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案。特别增加了肺癌骨转移的心理治疗，符合生物-心理-社会医学模式，使患者最大获益。2014版更新重点1、2、3Part肺癌骨转移概述肺癌骨转移的发病率：30%~40%。肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅6~10个月。骨转移发生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%。发病机理肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变。肺癌细胞转移到骨后释放出可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。4肺癌骨转移临床表现•仅50%肺癌骨转移患者出现临床症状。•肺癌骨转移常伴有严重骨痛(最主要症状)•骨相关事件（首发症状）(病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等）•肺癌骨转移晚期还可出现乏力、消瘦、贫血、低热肺癌患者相关心理痛苦主要表现为焦虑、抑郁、失望及孤独等，因此，患者心理需求是大量的5肺癌骨转移的诊断5.2诊断方法对怀疑有骨转移的肺癌病人推荐进行以下检查：1.放射性核素骨扫描（ECT）或PET-CT检查2.ECT检查阳性的部位行X线平片3.ECT检查阳性的部位行CT及/或MRI检查4.血常规、肌酐、肝功能、电解质、血清钙等生化指标检查5.1高危因素原发肺癌病史的患者出现以下列任何情况均可视为骨转移的高危人群，需进行骨转移相关检查：①骨痛/骨折②脊髓或神经受压症状③碱性磷酸酶升高④高钙血症5.2.1放射性核素骨扫描（ECT）•ECT是骨转移的首选筛查方法[23-24]•能够早期发现骨破坏的转移性病灶。灵敏度高、但特异度较低。•PECT-CT不仅可以提供全身骨骼受累情况，还可以断层显像显示骨破坏的情况，其缺点是价格昂贵[26]。5.2.2X线•X线是最常规的骨骼检查方法，可以显示骨骼局部的全貌，是骨科必须的检查方法。•早期病变普通X线检查难以发现，敏感性低（仅44%~50%左右），常比ECT显示骨转移灶晚3~6个月。•骨破坏未累积皮质时，易被高密度皮质掩盖而漏诊。但其特异性高、操作简单、能基本显示骨质密度变化且费用低廉，可对其他影像检查发现的骨质异常进行进一步确认。故仍是诊断骨转移的主要诊断工具[22]。5.2.3CT/增强CT•CT可以显示骨骼的细微结构，是目前最高空间分辨率的影像，为ECT阳性患者的确诊性检查，以明确是否有骨破坏、并了解破坏程度；•增强CT可以显示占据被破坏骨结构中的组织是否具有较正常组织更丰富的血供，而这正是肿瘤组织的特征。较X线、常规CT可获得更多骨微细变化及周围软组织病变信息。5.2.4MRI检查•诊断骨转移的敏感性和特异性均高，能通过横断、冠状、矢状位多角度观察，能详细了解解剖结构而广泛应用于临床。恶性肿瘤通过血液循环转移至骨，首先先侵犯骨髓（高信号），与骨皮质破坏区形成良好对比，对早期病理改变有较高敏感性，但应与化疗后骨髓局灶性反应性改变相鉴别。•应当注意的是许多髓腔MRI信号改变并不是由于肿瘤侵及造成。MRI显示骨髓和软组织解剖清晰，伴脊柱神经压迫症状时首选MRI。但其价格较贵、扫描范围局限，需恰当选择。当判断骨转移时ECT结合X线仍不能确定时，可行MRI检查提供间接证据。5.2.5骨活组织检查•病理学是诊断肺癌骨转移的金标准。原则和指征如下：•如肺癌诊断明确，且全身多发骨破坏（椎体、骨盆、长骨），活检为非必须操作；•肺癌诊断明确，但仅出现孤立的骨破坏灶，应积极穿刺活检，明确诊断。活检原则：穿刺针抽取肿瘤组织，偶有切开活检，活检切口需与将来手术切口一致，有利于切除活检的污染伤口或穿刺针道。骨骼在取活检开窗时，尽可能取圆形窗，以减少病理骨折发生的危险。活检后填充骨水泥，减少出血。术后压迫止血，忌放置引流管，以免造成肿瘤局部播散。为证明取材部位正确性，肢体活检应在影像增强仪下进行；躯干、脊柱椎体、腰骶部病变应在CT引导进行。骨活检过程中需注意避免造成病理性骨折5.2.6骨代谢的生物化学标记（BoneBiomarkers）•可反映骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度。是近期发现的具有潜在的用于诊断及监控疾病进展的新技术。•但因目前尚无前瞻性研究，除碱性磷酸酶（ALP）外，暂不建议临床常规使用。反映溶骨代谢水平的标记物反映成骨代谢水平的标记物I型胶原羧基末端肽（ICTP）、I型胶原N末端肽（NTX）、I型胶原α1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋白（BSP）等；骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、碱性磷酸酶（ALP）、I型溶胶原N末端肽（PINP）等。5.3肺癌骨转移的诊断标准&流程肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一：（1）临床或病理诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移；（2）肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。6肺癌骨转移的治疗治疗目标：治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或处理病理性骨折、解除神经压迫等骨相关事件。主要抗癌方法的适应症：化疗及分子靶向治疗：多发骨转移灶放疗：孤立骨转移灶（体外放射治疗）、多发骨转移灶（放射性核素治疗）、脊髓外压迫、外周神经肿瘤性压迫或侵犯所致疼痛或功能障碍手术：病理性骨折及脊髓压迫固定术镇痛药：骨痛双膦酸盐：诊断明确的骨转移心理治疗：出现抑郁或焦虑的患者6肺癌骨转移治疗流程6.肺癌骨转移的治疗-镇痛及双膦酸盐治疗6.4肺癌骨转移的治疗-镇痛治疗癌痛治疗原则1.综合治疗；2.从无创性和低危险性方法开始，然后再考虑有创性和高危险性方法。癌痛综合治疗1.癌痛综合评估2.姑息性抗癌治疗及全身性非阿片类/阿片类镇痛药物3.全身阿片类药物治疗弊大于利时，考虑非侵袭性干预措施恰当姑息性抗癌治疗；加用非阿片类药物；加用辅助药物；应用认知和行为干预措施；借助矫形疗法、其他物理疗法和社会心理干预。4.全身阿片类药物治疗弊大于利时，考虑侵袭性干预措施区域性止痛技术；神经阻滞术；神经切断术；若上述方法无效时，应用镇静剂等辅助药物协助处理顽固性疼痛。1.氯膦酸盐片剂1600mg/天，口服给药；或氯膦酸盐针剂300mg/天，静脉注射，2小时持续5天，之后换成口服给药；2.帕米膦酸盐90mg，静脉注射2小时，每3-4周重复一次；3.唑来膦酸盐4mg，静脉注射15分钟，每3-4周重复一次；4.伊班膦酸盐6mg，静脉注射15分钟，每3-4周重复一次；伊班膦酸负荷疗法6mg，静脉注射15分钟，连续三天，持续每3-4周重复一次。6.5肺癌骨转移的治疗-双膦酸盐治疗双膦酸盐药物治疗骨转移的用法用量用药时间：一旦确诊肺癌骨转移即刻推荐使用双膦酸盐。在恶性肿瘤患者预防SRE的临床研究中，双膦酸盐的中位用药时间为9-18个月。因此，推荐至少应持续用药9个月以上，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。•停药指征：①用药过程中检测到与双膦酸盐治疗相关的严重不良反应；②治疗过程中出现肿瘤恶化，或出现其他脏器转移并危及患者生命；③继续用药不能获益。用药时间及停药指征6.5肺癌骨转移的治疗-双膦酸盐治疗用药安全性•肾脏安全性用药期间应定期（3-6m）监测肾功能，肌酐清除率30mL/min的患者，除口服氯膦酸盐和伊班膦酸无需调整剂量外，其他双膦酸盐应根据产品说明书进行减量或延长输注时间。•颌骨坏死风险：少数患者长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险（由高到低为唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸）负荷疗法快速缓解中重度骨痛适用人群伊班膦酸负荷剂量疗法（loadingdose）用以缓解中、重度癌性骨痛或使用吗啡止痛不能缓解的患者6mg/天*3天静注/静推15min-2h6mg/3-4周6mg/3-4周一直持续负荷剂量维持治疗伊班膦酸钠（6mg/支），加入0.9%的氯化钠溶液250ml中静脉滴注，持续15min以上，1次/d，连用3d，以后每3-4周重复应用伊班膦酸钠6mg维持治疗。27邦罗力负荷剂量国内外研究汇总序号年份第一作者文献类型研究性质患者例数肿瘤类型12002Heidenreich英文，全文开放式，前瞻性，无对照25例全部为前列腺癌22003Heidenreich英文，壁报开放式，前瞻性，无对照53例前列腺癌，肾癌，膀胱癌，具体人数不详32004Mancini英文，全文开放式，前瞻性，无对照18例10例乳腺癌，8例其余类型42005Ohlmann英文，壁报开放式，前瞻性，无对照45例全部为激素难治性前列腺癌52008王晓红中文,全文开放式，前瞻性，无对照48例肺癌15例，乳腺癌17例，前列腺癌6例，大肠癌6例，食管癌4例62008S.Ren英文，摘要开放式，前瞻性，无对照48例，47例纳入疗效分析集全部为非小细胞肺癌72008王季颖中文,全文开放式，前瞻性，无对照30例全部为肺癌82009任胜祥中文全文回顾性分析30例，29例纳入疗效分析集全部为晚期非小细胞肺癌92009刘晓梅中文全文回顾性分析18例肺癌4例、乳腺癌3例、其余类型癌症11例102011Kurth英文，摘要开放式，无对照26例新诊断恶性肿瘤，具体类型不详112011关素梅中文全文回顾性分析33例全部为肺癌122012Altundaga英文，全文开放式，前瞻性，无对照13例全部为乳腺癌负荷剂量伊班膦酸钠治疗恶性肿瘤骨转移骨痛缓解率的森林图骨痛缓解率为86.6%29负荷剂量伊班膦酸钠治疗恶性肿瘤骨转移骨痛完全缓解率的森林图骨痛完全缓解率为21.4%6.肺癌骨转移的治疗-心理治疗6.6肺癌骨转移的治疗-心理支持治疗抑郁病人感到体力下降，无法坚持下去病人发出更多的叹息声抑郁症通常更多见于女性体力状态不佳的男性肺癌患抑郁发病率高在戒断尼古丁过程中，容易出现抑郁及过敏易怒抑郁会加剧疼痛，如果有抑郁症状，疼痛会成倍加重。疲劳是抑郁的一个典型表现睡眠紊乱很常见抗抑郁治疗轻度抑郁可以采用认知和支持性心理治疗或抗抑郁药物治疗中度至重度抑郁需要抗抑郁药物治疗社会支持能缓和身体功能的丧失给病人造成的不利影响肺部功能的恢复以及物理治疗是提高机体活力最重要的两种方法焦虑对癌症复发转移的恐惧和肺部本身的症状有重叠之处主要症状：心悸或者心动过速，呼吸急促，胸痛，恶心和腹部不适，出汗，发抖和震颤，感觉气哽，头晕，感觉异常，寒战或热潮红，现实感丧失，害怕自己失控，还有对死亡的恐惧抗焦虑治疗轻度焦虑可采用行为干预，如神经肌肉放松训练中度