Toll样受体

Toll样受体（Toll-likereceptor）———癌症新靶点制药五班贾延存2011140441目录1.TLRs的发现2.TLRs的分类3.TLRs的分布4.TLRs的结构5.TLRs配体及信号通路6.TLRs在肿瘤细胞的表达Toll样受体•中文名称：Toll样受体•英文名称：Toll-likereceptor;TLR•定义1：果蝇Toll受体同源物，属固有免疫中的模式识别受体(PRR)。胞外结构域由多个亮氨酸重复序列组成，识别病原体相关分子模式；胞内段为TIR结构域，参与启动信号转导。•定义2：果蝇Toll受体同源物。是一类细胞表面和细胞内受体。可识别各种微生物产物，与配体结合后可起始信号传递途径，因不同细胞而引起不同反应。•新近研究发现，TLR能结合机体自身产生的一些内源性分子(即内源性配体)。免疫佐剂可增强抗肿瘤免疫，其分子和细胞机制得到进一步阐明TLR也在其中扮演重要角色。由于肿瘤发展过程中可以产生一些能被TLR识别的内源性配体，所以TLR在肿瘤免疫监视中可能发挥了一定作用•Toll样受体（Toll-likereceptors,TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。Toll样受体的发现•1980年，Nusslein-Volhard等在研究果蝇胚胎发育过程中发现有一个基因决定着果蝇的背腹侧分化，将其命名为Toll基因。•1988年，Hashimoto等人发现Toll基因编码一种跨膜蛋白质，并阐明了Toll蛋白的结构。•1991年，Gay等人发现，Toll蛋白在结构上与哺乳动物中一种天然免疫功能分子——白细胞介素受体1（IL-1）具有同源性：二者的细胞质部分相似。这第一次提示了人们Toll可能和免疫有关。•1994年，Nomura等人首先报道了人中的Toll样受体。然而当时Toll的免疫学功能没有得到阐明，所以人们仍然认为Toll样受体是和哺乳动物的发育有关的。•1996年，JulesA.Hoffmann和他的同事们发现Toll在果蝇对真菌感染的免疫中起着重要作用，从而确立了Toll的免疫学意义。•1997年，有人阐明了一种Toll样受体（后来被命名为TLR4）能够激活与适应性免疫有关的基因。随后发现TLR4能够探测LPS的存在。后来他们又发现，如果使小鼠中的TLR4突变而丧失功能，小鼠不会对LPS起反应。•后来，科学家们用基因打靶的方式使其他各种TLR丧失功能进行了研究。结果人们认为，每种TLR可识别不同的一类分子。Toll样受体的分类•目前，在哺乳动物及人类中已经发现的人TIRs家族成员有11个，其中了解比较清楚的有TIR2，TIR4，TIR5和TIR9。人的TLRs家族基因定位分别是定(TLR1,2,3,6,10)4号染色体，9号染色体(TLR4),1号染色体(TLR5),3号染色体(TLR9)，x号染色体(TLR7,8)。•按细胞分布特征，可将其分为普遍型(TLR1)、限制型(TLR2、TLR4、TLR5)及特异型(TLR3)3类。按染色体位置、基因结构和氨基酸序列，人的TLRs受体可以分为5个亚科，即TLR2，TLR3，TLR4，TLR5和TLR9。Toll样受体的分布TLRs分布的细胞多达20余种，在对人类白细胞的研究中发现，TLR1能在包括单核细胞，多形核细胞，T、B淋巴细胞及NK细胞等多种细胞中表达，TLR2、TLR4、TLR5只在髓源性细胞(如单核巨噬细胞)上表达，而TLR3只特异性表达于树突状细胞Toll样受体的结构•所有Toll样受体同源分子都是Ⅰ型跨膜蛋白，可分为胞膜外区，胞浆区和跨膜区三部分。•Toll样受体胞膜外区主要行使识别受体及与其他辅助受体结合形成受体复合物的功能。•Toll样受体的胞浆区与IL1R家族成员胞浆区高度同源(IL1R介导的信号传导系统和机制与果蝇类似)，该区称为TollIL1受体结构域(TIR结构域)。•TIR具有嗜同性相互作用，募集下游含有TIR的信号分子，组成信号复合体。TLRs配体•TLRs配体按来源可分为外源性和内源性配体.外源性配体主要来自病原微生物,是微生物进化过程中的保守成分,如细菌的脂多糖、胞壁酸、肽聚糖以及细菌和病毒的核酸等.内源性配体来自宿主细胞,如热休克蛋白、细胞外基质降解成分等,内源性配体在机体应激或是组织损伤时释放.TLRs信号通路•TLRs/IL-1受体识别配体后,发生二聚化,进而发生构像变化募集下游的信号分子.下游的信号分子包括髓样分化因子88(MyD88)、IL-1相关蛋白激酶(IRAKs)、β转化生长因子激活的蛋白激酶(TAK1)、TAK1结合蛋白1和2(TAB1,TAB2)、肿瘤坏死因子受体活化因子6(TRAF6)、NF-κB抑制蛋白激酶(IKKs)以及NF-κB、AP-1、IRFs等Toll样受体在获得性免疫系统中作用•首先，Toll样受体在获得性免疫中的具有识别作用。机体最强的抗原呈递细胞——树突细胞可表达TLR。借助TLR，使树突细胞被活化而成熟，提供获得性免疫的共刺激信号。因此TLR是微生物成分引起树突细胞活化的桥梁。•第二，Toll样受体对获得性免疫应答类型具有调控作用。多数TLRs活化后可以诱导抗微生物防御系统，产生IL1β、IL6和TNF以及趋化型细胞因子，从而调节机体Th1和Th2两种方面的平衡。TLRs在肿瘤细胞的表达•研究表明，肿瘤细胞表达TLRs，并且TLRs信号有助于肿瘤的免疫逃逸和发展。用RT-PCR筛选了不同组织来源的鼠源肿瘤细胞株中TLRs的表达，包括MC26（肠癌），4T1(乳腺癌)，RM1(前列腺癌)，B16(黑色素瘤)，LLC1（肺癌），这些肿瘤细胞系都表达多种TLRs。一些有关人胃癌细胞、前列腺癌细胞等的报道也有类似结果。TLRs促进肿瘤进程•促进肿瘤免疫逃逸•促增殖和抗凋亡•增强侵袭性激活肿瘤细胞TLRs不仅可促进肿瘤细胞增殖和抵抗凋亡，而且可通过调节金属蛋白酶和整合素增强肿瘤细胞的侵袭和转移。此外，激活肿瘤细胞的TLRs可诱导促炎性因子和免疫抑制分子合成，它们可增强肿瘤细胞对细胞毒性淋巴细胞攻击的抵抗性并导致免疫逃逸。更好地阐释肿瘤细胞中TLRs信号通路和调控功能可产生癌症形成和发展的新观点，也能为更有效的治疗癌症提供新靶点谢谢观赏！