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Toll样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族，它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳动物都存在TLRs，目前在哺乳动物中已发现12个成员[1]．TLRs主要表达于抗原递呈细胞及一些上皮细胞，为玉型跨膜蛋白，胞外区具有富含亮氨酸的重复序列，能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子———病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs)[2]．为了有效地抵抗入侵的病原体，机体需要对多种PAMPs产生适当的免疫应答，TLRs可以通过识别PAMPs诱发抵抗病原体的免疫反应．而且TLRs也参与识别有害的内源性物质．TLRs的激活可诱导很强的免疫反应，有利于机体抵抗病原体感染或组织损伤，但是过度的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．为了保证TLRs介导正确的免疫应答，机体存在精密的负调控机制，及时抑制TLRs信号，维持机体的免疫平衡[3]TLR家族成员(TLR3除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图1)，该通路起始于TLRs的一段胞内保守序列———Toll/IL-1受体同源区(Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质———白介素1受体相关蛋白激酶(IL-1Rassociatedkinase，IRAK)IRAK-1和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFR-associatedfactor6,TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)和I资B激酶(I资Bkinase，I资K)，进而激活核因子资B(nuclearfactor资B，NF-资B)，诱导炎症因子的表达．TLRs信号通路上的许多接头蛋白都具有TIR结构域：髓系分化因子88(myeloiddifferentiationfactor88，MyD88)、MyD88-接头蛋白相似物(MyD88-adaptorlike，Mal)、含有TIR结构能诱导干扰素茁的接头分子(TIRdomain-containingadaptorinducinginterferon茁，TRIF)、TRIF相关接头分子(TRIF-relatedadaptormolecule，TRAM)和SARM(sterile琢andarmadillomotif-containingprotein)[4]．它们参与TLRs所介导的信号转导，其中MyD88最重要，参与了除TLR3外所有TLRs介导的信号转导．MyD88首先通过TIR与TLRs相结合，接着募集下游信号分子IRAK-4，IRAK-4磷酸化激活IRAK-1，随后活化TRAF6．活化的TRAF6具有泛素连接酶(E3)的活性，能够结合泛素结合酶(E2)，进而泛素化降解IKK-酌．这种泛素化降解可以活化TGF-茁激酶(TGF-茁activatedkinase1，TAK1)和TAK1结合蛋白(TAK1bindingprotein，TAB1、TAB2、TAB3)．活化的TAK1会催化IKK-茁磷酸化，最终激活NF-资B，促使炎症因子的表达．除了共同的NF-资B激活通路，不同的TLRs还存在着其特有的信号通路，一些TLRs具有募集Mal、TRAM和TRIF的作用．不同的接头分子在信号传导中发挥的作用不同[5]，TRIF在脂多糖(LPS)激活的TLR4途径和Poly(I∶C)激活的TLR3途径中都起到了重要的作用，而TRAM仅在TLR4的途径中发挥作用．TLRs的激活是一把双刃剑，它可以通过刺激先天性免疫应答和提高获得性免疫反应来保护机体，但是它所引起的持续性炎症反应也会对机体产生损伤，自身免疫、慢性炎症和感染性疾病都与它有一定关系．例如LPS持续刺激TLR4就可以引起严重的败血病和感染性休克，此外，类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉粥样硬化的发生也与TLRs的激活有关．因此TLRs的激活必须受到严格的负调控，以保持免疫系统的稳定．对于负调控机理的研究是近几年免疫学的热点，以下将介绍TLRs负调控的研究进展(图1)．