抗真菌药物

抗真菌药物的临床应用西安交大一附院什么是真菌?由单细胞或多细胞构成的一种真核细胞型微生物；具有细胞壁、细胞膜、细胞核、核膜、核仁、染色体等。靠寄生或腐生；行有性或无性繁殖；包括酵母、酵母样菌、霉菌、蘑菇和锈菌（与医学的关系不大）。真菌学基础知识真菌（Fungus）一词的拉丁文Fungus原意是蘑菇。真菌是生物界中很大的一个类群，世界上已被描述的真菌约有1万属12万余种，真菌学家戴芳澜教授估计中国大约有4万种。按照林奈（Linneaus）的两界分类系统，人们通常将真菌门，分为鞭毛菌亚门、接合菌亚门、子囊菌亚门、担子菌亚门和半知菌亚门。真菌学基础知识真菌分类真菌霉菌双相真菌皮肤癣菌酵母菌隐球菌毛孢子菌念珠菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌镰刀菌结合菌曲霉发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黄曲霉黑曲霉构槽曲霉土曲霉如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌病（系统性）、曲霉、隐球菌病、毛霉病等真菌病浅部深部皮肤、粘膜指甲、毛发：皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等原发性：组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等继发性：真菌分类浅部真菌病深部真菌病特定条件下的真菌感染妇产科真菌感染眼、耳鼻喉真菌感染真菌引起的感染分类浅部真菌病癣糠秕孢子菌毛囊炎毛结节病癣菌疹深部真菌病念珠菌病隐球菌病组织胞浆菌病曲霉病毛霉菌病皮炎芽生菌病孢子丝菌病球孢子菌病副球孢子菌病球拟酵母菌病假霉样真菌病足菌肿着色真菌病真菌败血症特定条件下的真菌感染输液真菌感染吸入性过敏性霉尘病烧伤真菌感染肾移植术后真菌感染艾滋病并发真菌感染真菌毒素中毒症妇产科真菌感染外阴阴道念珠菌病复发性外阴阴道念珠菌病眼、耳鼻喉真菌感染真菌性眼内炎真菌性角膜炎拟眼组织胞浆菌病鼻真菌病耳真菌病侵袭性真菌感染的病原学主要致病菌为：念珠菌曲霉菌隐球菌念珠菌白色念珠菌曲霉菌烟曲霉黄曲霉嗨嗨哼，你们把风头都抢去了！主要的参与者镰刀菌念珠菌属的定植近平滑念珠菌白色念珠菌白色念珠菌热带念珠菌白色念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌各种念珠菌感染所占的比例其他念珠菌1%热带念珠菌17%平滑念珠菌15%近平滑念珠菌9%克柔念珠菌4%白色念珠菌54%粘膜侵袭性念珠菌病的模型化疗损伤易位感染选择念珠菌属抗生素正常共生菌群系统感染曲霉病接受其他T细胞免疫抑制剂治疗遗传,严重免疫缺陷2007宿主因素宿主因素中性粒细胞减少征4days未明原因发热光谱抗生素移植物抗宿主病3周以上类皮质激素中性粒细胞减少征3周以上类皮质激素我国系统性真菌感染（SFI）发病率18282875010203040506070801981～1986年1986～1991年1991～1996年1996～2001年发生例数中华医学杂志2003年3月第83卷第5期真菌感染总例数149人，其中134例为系统性真菌感染，最后5年75例均为系统性真菌感染常见真菌感染及其所致疾病足菌肿足菌肿马杜拉灰色马杜拉其他皮下感染全身性感染组织胞浆菌病荚膜组织胞浆菌杜波伊斯组织胞浆菌浅在性感染花斑癣酵母菌抗真菌药物研究进展抗真菌药物的发展大致可以分为以下几个阶段:20世纪30年代末从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素,第1个发现并被用于临床;1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用;1960年两性霉素被用于临床;1981年酮康唑口服制剂在美国上市,第1个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验;1990--1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用;1993--1995年报道了第2代三唑类抗真菌药物;1995--1996年上市了第2个烯丙胺类药物特比萘芬以及两性霉素脂质体制剂各类抗真菌药作用机制及位点米卡芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性伏立康唑伊曲康唑酮康唑氟康唑阻断细胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成5-FC阻止DNA和蛋白质的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麦角醇RNA合成蛋白质合成细胞壁细胞膜药物作用及机制t1/2(小时)适应证不良反应与注意事项两性霉素B氟胞嘧啶酮康唑咪康唑损伤菌体细胞膜通透性。阻断核酸合成，与两性霉素B合用有协同作用。抗真菌作用与灰黄霉素相似，对多种深部真菌病有效。抗真菌作用与灰黄霉素相似，对多种深部真菌病有效。243～65～920～24深部真菌病首选药。治疗念珠菌病、隐球菌病等真菌感染。用于治疗多种浅部真菌病，疗效比灰黄霉素和两性霉素B稍强或相似。全身用药治疗不能耐受两性霉素B的深部真菌感染患者。肾毒性发生率高，循环及神经系统毒性，变态反应，临床应慎用。消化系统不良反应，转氨酶升高，偶发再生障碍性贫血。肝损害,干扰内分泌系统功能,影响雄激素、皮质激素等代谢,引起男性乳房增生、阳痿、精子减少或缺乏以及女性月经不规则,孕妇禁用。注射过程中能发生寒战、高热、过敏反应与心律不齐、静脉滴注有心脏骤停可能。常用的抗真菌药物列表如下氟康唑克霉唑伊曲康唑抗真菌作用与酮康唑近似。破坏真菌细胞膜结构。作用于真菌细胞色素P-450酶系统,使菌体细胞膜通透性增强,抗真菌谱较宽，作用比酮康唑强。27～344.5～62016主要用于念珠菌病和隐球菌病及AIDS患者口腔咽部念珠菌病感染。局部应用，治疗皮肤粘膜的霉菌病，如白念珠菌性粘膜感染效果更好。浅部真菌感染,如体癣、股癣、花斑癣、甲真菌病；深部真菌感染，如孢子菌丝病、系统性念珠菌病、曲霉病等。消化系统症状，偶见肝功异常、精神症状、过敏反应、剥脱性皮炎等。局部应用不良反应较少，仅少数病人可发生皮肤瘙痒、荨麻疹等过敏反应。不良反应较轻，主要为胃肠不适，腹泻腹痛，头痛、眩晕，皮肤瘙痒及荨麻疹等。少数患者（＜3％）可出现暂时性肝功异常。个别人有性欲减退。特比萘芬制霉菌素灰黄霉素选择性抑制真菌细胞膜角鲨烯环化酶，从而抑制麦角固醇合成，可致真菌死亡，抗菌谱广。对白念珠菌及隐球菌等各种真菌均有抑制作用。不直接杀菌，可渗人皮肤角质层并与角蛋白结合，从而阻止癣菌继续深入。16口服不吸收13～14适用于治疗甲癣及念珠菌甲周炎、体癣、股癣、叠瓦癣及皮肤、淋巴管型孢子丝菌病，疗效高而疗程短。局部用药治疗皮肤、口腔及阴道念珠菌感染和阴道滴虫病。口服治疗胃肠道真菌感染。主要用于治疗头癣、股癣、手足癣及叠瓦癣等，对指、趾甲癣疗效较差。偶见暂时性肝酶升高。胃胀满、恶心、呕吐、腹泻、头痛、乏力、腰背痛、性欲减退及少量过敏反应。利福平可加速本品的消除。西咪替丁抑制本品代谢。恶心较多见，大剂量时可发生呕吐、腹泻。消化道和神经系统不良反应，偶见白细胞减少，本品系从青霉菌培养液中提取，与青霉素可能有交叉过敏。毛霉菌病毛霉菌病是由接合菌亚纲真菌引起的深部真菌病毛霉菌感染常侵犯人体的鼻、皮下、肺、胃肠道、脑等组织器官，严重者可血行播散到全身各个脏器毛霉菌的病原主要包括接合菌亚门——接合菌纲——毛霉目——毛霉科中的毛霉属(Mucor.spp)、根霉属(Rhizopus.spp)、犁头霉属(Absidia.spp)、及根毛霉属(Rhizomucor.spp)等的某些菌种。近年来国内报道鉴定到的种有5种，其中根毛霉的有微小根毛霉和多变根毛霉2种属于根毛霉属微小根毛霉是1986年作者首次从一位病危的肺结核伴有糖尿病患者肺活检组织块中分离出1988年再次从另一名肺结核伴有糖尿病患者肺活检组织块中分离出。微小根毛霉是一种条件致病真菌，当机体抵抗力明显降低时，可在体内生长繁和血行播散。当机体免疫力比较强时，此类真菌在机体内生长繁殖受到抑制，不易发生播散性感染。多变根毛霉所致原发性皮肤毛霉病病史资料患者男,37岁,厨师。因“面部进行性溃烂伴疼痛2年,加重3月”于2009年2月27日于我院皮肤科就诊。患者自诉2年前因精神压力过大后出现右眼流泪,伴鼻塞,无头痛,外院按鼻炎、鼻息肉诊治无效。其后约于2007年1月出现鼻梁部红斑、丘疹、结节,渐发展为溃疡,咽部亦出现溃疡,伴有明显疼痛。曾于多家医院就诊,诊断不明确,予以抗生素、中药等治疗(具体不详),病情无好转,溃疡面渐扩大。3月前于外地医院住院,诊断为“Wegener肉芽肿”,予以“地塞米松”等治疗40多天无好转,鼻根、鼻翼、上唇、咽、牙龈迅速出现大面积溃疡,伴发音障碍、流涎不止、进食困难。门诊以怀疑深部真菌病中的毛霉病收入院。患者发病以来,精神睡眠差,食欲正常,长期素食,二便正常,体重约减轻21Kg。病程中无发热。患者既往身体健康,无明确外伤史,否认疾病史、过敏史、冶游史。结合临床资料,真菌镜检、培养及分子生物学鉴定结果,诊断此病例为多变根毛霉所致原发性皮肤毛霉病。多变根毛霉属于接合菌纲,毛霉目,毛霉科,根毛霉属,多变根毛霉种。根毛霉属引起感染的多为微小根毛霉、肿梗根毛霉、多变根毛霉,其中报道最多的是微小根毛霉