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BOTOX®高品质的肉毒毒素目录•BOTOX®历史和发展•BOTOX®是什么？•BOTOX®如何作用？•BOTOX®能否长期使用？•BOTOX®的使用注意事项•BOTOX®为何能畅销全球？BOTOX®的历史和发展开发历史和FDA的批准FDA批准用于颈部肌张力障碍FDA批准用于重度原发性腋窝多汗症保妥适®（2006年进入中国）CFDA批准用于皱眉纹首次分离A型肉毒毒素1920s1978198920002002200420091991FDA=UnitedStatesFoodandDrugAdministration.Oculinum用于人类的第一次治疗测试AllenScott博士FDA批准Oculinum用于治疗睑痉挛和斜视FDA批准用于中度至重度眉间纹艾尔建将产品名改为BOTOX®（保妥适®）®世界范围内批准了27项适应症眼外眦皱纹（鱼尾纹）上肢痉挛2010.32010.102011.82013.920142013.1FDA=UnitedStatesFoodandDrugAdministration.慢性偏头痛神经性尿失禁膀胱过度活动综合征BOTOX®保妥适®在中国的适应症•眼睑痉挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍•暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹得到广泛研究的药品·25年的上市后临床经验·65项随机、安慰剂对照临床试验1·15,000名患者参与了艾尔建申办的试验2·治疗指南（如AAN、NIH）推荐的治疗方法·得到最广泛研究的神经毒素，发表了超过2,500篇关于保妥适®的同行评议文献3AAN=AmericanAcademyofNeurology，美国神经学会；NIH=NationalInstitutesofHealth，美国国立健康研究所。1,2.艾尔建医学事务部资料备索;3.艾尔建全球文献和信息部资料备索BOTOX®保妥适®（A型肉毒毒素）BOTOX®是什么？BOTOX®药物成份肉毒毒素是生物制剂，没有两个肉毒毒素是一样的终产品源自活体–肉毒梭菌菌株7种不同的类型：A型至G型1纯化的蛋白质1复合分子结构1不是化学合成的药物；不容易复制1生产工艺在很大程度上决定产品特性2（结构、制剂、剂量、风险-获益比）1.PoulinB,etal.BotulinumJ.2008;1:14-87.2.KleinAW,etal.PlastReconstrSurg.2008;121:413e-422e.生物制剂是复杂的：BOTOX®也不例外结构•1级：氨基酸序列•2级：局部折叠•3级：整体折叠+Zn++•4级：多个蛋白质（“复合物”）LacyandStevens.JMolBio.1999:1091-1104（经允许）.11A型肉毒梭菌生产不同大小的毒素复合物11Hathaway.In:HauschildAHW,ed.ClostridiumBotulinum:EcologyandControlinFoodsNewYork,NY:MarcelDekker,Inc.;1993;54:pp3-20MicroscopicimageofC.botulinum.Source:CDCPublicHealthImageLibraryImage（ID#2107）E型血清型300kD300kDA型血清型~~900kD500kD300kDB型血清型500kD300kDBOTOX®的药瓶中装的是什么：“工艺即产品”A型肉毒梭菌分离制剂白蛋白氯化钠~900kDa~500kDa~300kDa~900kD~900kD~900kD发酵成品提纯BOTOX®药物成份的均质性•均质，900kD复合物1•低免疫原性2,3保妥适®KD%每100U合计~900100%5ng辅助蛋白~75083%4.17神经毒素~15017%0.831.Lietzowetal.ProteinJ.2008;27:420-5;2.Jankovicetal.Neurology.2003;60:1186-1188;3.Carruthersetal.JClinRes.2004;7:1-20.BOTOX®：独特的分子结构1保妥适®CosmeticPI,Allergan,Inc.,2008;2Lietzowetal.,ProteinJ.PublishedonlineNov20,2008;Image:LacyandStevens.J.Mol.Bio.19991091-1104（withpermission）.•BOTOX®（A型肉毒毒素）是一个按处方或特定方法制备的药品•活性成分是纯化的BoNT/A复合物•分子量大约为900KD•BoNT/A复合物（BOTOX®）包括：–1个神经毒素分子（150KD）–1个非毒素非凝集素蛋白–血红蛋白凝集素（HA）蛋白NoImage150KD神经毒素分子BOTOX®的结构与BoNTA受体结合Zn2+-依赖蛋白酶（裂解SNAP-25）50kD100kDNoImage轻链重链SS150KD神经毒素的结构采用的蛋白质结构图解，经允许摘自：Lacyetal.NatStructBiol.1998;5:898-902.BrungerandRummel,Toxicon2009;54（5）:550-60BOTOX®如何起效？BOTOX®（A型肉毒毒素）如何起作用：局部治疗●降低肌肉活性，阻断过度活跃的神经冲动，后者可触发肌肉收缩或腺体活性；●高选择性作用机制，抑制神经肌肉接头的乙酰胆碱释放；●靶向给药模式，通过注射到达作用部位，产生局部作用；●作用持续时间持久，取决于适应症和患者。BOTOX®的作用机制（MOA）得到医生们的高度认可和信赖使治疗受控而精准BOTOX®如何起作用：MOA神经-肌肉的通信被暂时性阻断A）结合：结合至运动或交感神经的“受体”部位，诱发注射部位选择性、靶向性治疗作用；B）内吞：进入神经末端后BOTOX®的酶成分活化；C）阻断：裂解SNAP-25蛋白，阻止SNARE蛋白合成，抑制神经递质乙酰胆碱的释放。BOTOX®长期使用是否有效？BOTOX®作用的起效(治疗）眼睑痉挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍“一般注射后三天之内起效，1-2周达到高峰。每次疗效持续约3个月，以后可按需要进行重复治疗。”1.保妥适®说明书.艾尔建公司;2012BOTOX®作用的起效(美容）暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌和/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹“皱眉纹通常在治疗1-2天开始出现改善，在最初的一周疗效增加。大多数患者疗效持续时间大约为3-4个月，也有报道一些患者可持续长达6个月。”1.保妥适®说明书.艾尔建公司;2012中和与非中和抗体的形成ProteinstructuregraphicusedwithpermissionfromLacyetal.NatStructBiol.1998;5:898-902.HA=血凝素;NTNH=非毒素非血凝素•中和抗体针对150kD神经毒素形成的抗体可能会阻断其生物活性•非中和抗体针对非毒性蛋白形成的抗体不会干扰BoNTA生物活性1Goscheletal.ExpNeurol1997;147（1）:92-102.2DresslerandHallett.EurJNeurol2006;13（Suppl1）:11-15.3AtassiMovDisord2004;19（Suppl8）:S68-84.4Joshietal.,PosterP-21IBRCCPhiladelphia,PA,Sept4-8,2008NTNHHABOTOX®免疫原性的荟萃分析•5种适应症，16项临床试验（8项随机双盲安慰剂对照试验，8项开放标签试验）•颈肌张力障碍、眉间纹、神经性膀胱过动症、脑卒中后强直性痉挛、原发性腋下多汗症•试验持续4个月至4.2年•10-500单位BOTOX®（平均115单位）•1–15个治疗周期（平均3.8周期）•共4432名患者，去除安慰剂、基线时不确定或阳性者，最终2240名Naumann,2009Mov.Dis.24（Suppl1）S225最终随访阳性结果适应症基线时阴性最终随访时阳性总体转换颈肌张力障碍（全部BOTOX®治疗患者）3121/3120.3%眉间纹（全部BOTOX®治疗患者）7180/7180.0%多汗症（全部BOTOX®治疗患者）8712/8710.2%膀胱过动症（OAB）（双盲安慰剂对照-BOTOX®）220/220.0%强直痉挛（全部BOTOX®治疗患者）3171/3170.3%总计（全部BOTOX®治疗患者）22404/22400.2%Naumann,2009Mov.Dis.24（Suppl1）S225BOTOX®使用注意事项哪些人不能接受BOTOX®治疗?1.Allergan保妥适®ProductInformation.•已知对该制剂任何成分过敏者•神经肌肉接头性疾病–重症肌无力*–肌无力综合症**（Lambert-Eaton综合征）•拟注射部位存在感染*重症肌无力是一种神经肌肉疾病，其特征为随意肌反复无常的无力，这往往在休息时改善，活动时恶化。这种状况是因为免疫反应异常所致。**兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）是一种罕见的自体免疫疾病，影响到神经-肌肉接头处的突触前膜电压门控性钙通道。抑制该电压门控钙离子通道，可阻止突触前末端及继而的突触后末端释放乙酰胆碱，从而减弱肌肉收缩。BOTOX®—包装和保存条件•BOTOX®是无菌的真空干燥制剂；•装在带橡胶瓶塞和防损铝密封的透明玻璃小瓶中，其中装有待配制的白色冻干物；•每个小瓶包含100单位或50单位的真空干燥的A型肉毒毒素；•配制前应2℃-8℃冷藏或-5℃以下冷冻保存；•配制后应保存在2℃-8℃冰箱中；•在中国获批的配制溶液储存时间为不超过4小时。稀释方法（100单位制剂）•为了配制真空干燥BOTOX®注射液，应使用不含防腐剂的无菌生理盐水推荐的稀释剂为0.9％氯化钠注射液推荐的稀释液量加入的稀释液最终剂量（单位/0.1mL）1.0mL10.0单位2.0mL5.0单位2.5mL4.0单位3.0mL3.3单位4.0mL2.5单位BOTOX®为何畅销全球？BOTOX®：长达25年临床使用经验值得信赖的品牌保障1-4•1989年：BOTOX®被FDA批准用于治疗斜视和眼睑痉挛•2010年：BOTOX®被FDA批准用于治疗上肢痉挛•2000年：BOTOX®被FDA批准用于治疗颈肌张力障碍•2002年：BOTOX®被FDA批准用于美容—皱眉纹2•15,000例受试者参与充分证实BOTOX®的疗效与安全性4•已发表保妥适®各类论文2,400余篇3•全球研究最为广泛的肉毒毒素125年临床经验65项随机对照临床研究1.LoweNJ,etal.JournalofCosmeticandLaserTherapy2007;9(S1):11-16.2.DeBoulleK,etal.ClinicalInterventionsinAging2010;5:101-118.3.Dataonfile.4.2000/2007/2008NationalPlasticSurgeryStatistics.BOTOX®：长达25年临床使用经验，值得信赖的品牌保障11.Dataonfile.•拥有27种不同适应症1•已使全球上千万顾客获益1•已有3500万瓶BOTOX®被使用•BOTOX®已经成为全球肉毒毒素市场的绝对领导者85个国家上市80%市场占有率BOTOX®(中文商标名：保妥适®)为美国艾尔建公司(Allergan,Inc.)的专有商标。美国艾尔建公司自1992年在美国首次注册并使用BOTOX®后，至今已在包括中国在内的80多个国家注册和使用此商标。BOTOX®及其中文商标保妥适®仅能用于美国艾尔建公司及其子公司或分支机构生产和/或销售的产品，未经美国艾尔建公司特别授权，任何单位或个人不得将此商标用于非艾尔建生产的产品。BOTOX®肉毒毒素?保妥适®BOTOX®：高品质的肉毒毒素•独特的生产工艺，品质卓越•精准、可控的治疗效果•抗体产生率低，长期使用效果佳•2