药物化学7肾上腺素能药物

第七章肾上腺素能药物知识目标：了解肾上腺素能受体的分类及其生理功能,肾上腺素能受体激动剂和拮抗剂的作用机制理解肾上腺素能受体拮抗剂的分类,肾上腺素能受体激动剂和β-受体阻断剂的构效关系掌握各类型典型药物的化学结构、理化性质及作用特点；肾上腺素能受体激动剂的结构类型和苯乙胺类、苯异丙胺类药物的基本结构、理化通性学习目标能力目标：学习目标能写出苯乙胺类、苯异丙胺类肾上腺素能受体激动剂和肾上腺素能β-受体阻断剂的结构特征能认识盐酸肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸异丙基肾上腺素、盐酸多巴胺、盐酸克仑特罗、盐酸麻黄碱、盐酸普萘洛尔的结构式能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂制备、鉴别、贮存保管及临床应用问题本章结构图肾上腺素能药物肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体拮抗剂同步测试类型苯乙胺类苯异丙胺类α受体阻断剂β受体阻断剂简介肾上腺素能药物是一类作用于肾上腺素能受体的药物，包括肾上腺素能受体激动剂和肾上腺素能受体拮抗剂两大类。当药物与相应的受体结合时，产生与去甲肾上腺素相似作用，称为激动剂，也称为拟肾上腺素药；而当药物与受体结合时不产生或较少产生去甲肾上腺素的作用，或产生与去甲肾上腺素作用相反的活性，称为拮抗剂，也称为抗肾上腺素药。第一节肾上腺素能受体激动剂简介肾上腺素能激动剂是通过直接与肾上腺素能受体结合或促进肾上腺素能神经释放介质，产生拟交感作用。临床上广泛用于升高血压、抗休克、平喘和止血。相关链接肾上腺素能受体的类型、生理效应、激动剂的作用肾上腺素能受体可分为两大类：①α型肾上腺素能受体（α受体）：又可分为α1和α2亚型;②β型肾上腺素能受体（β受体）：又可分为β1和β2亚型.α1受体分布在交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上.如血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏、肝脏；α2受体分布于突触前膜,主要存在于血管平滑肌、血小板、脂肪细胞。α受体的激动（兴奋）作用表现为皮肤、黏膜、内脏血管收缩，使外周阻力增加，血压上升。β1受体主要分布在心脏、胃肠平滑肌和脂肪组织等;β2受体主要分布于支气管、血管平滑肌。受体的激动（兴奋）作用表现为心脏兴奋，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量，使血压上升；支气管、胃肠平滑肌松弛，脂肪组织水解和肝糖原分解等。肾上腺素能受体激动剂的作用即是上述肾上腺素能受体激动（兴奋）时所表现出的生理作用。类型按药理作用分类直接作用型。药物直接与肾上腺素能受体结合产生作用（大多数药物属于此类型）。间接作用型。药物促进肾上腺素能神经释放神经介质而间接产生作用。混合作用型。即直接作用和间接作用兼有。按化学结构分类苯乙胺类苯异丙胺类基本结构与结构特点基本结构为β-苯乙胺，多数药物在侧链上含有一手性碳原子，苯环上含有羟基，其中苯环的3，4位上有羟基的，称为儿茶酚胺。因此本类还可分为儿茶酚胺类和非儿茶酚胺类。主要药物有肾上腺素、异丙基肾上腺素、去甲肾上腺素、克仑特罗、多巴胺、沙丁胺醇等。苯乙胺类肾上腺素能受体激动剂R1=R2=-OH，且在3,4位时，为儿茶酚胺类R3多为-OH,R4多为烷烃基取代CHCH2NHR4R3*R2R1理化通性酸碱性儿茶酚胺类药物结构中有邻二酚羟基和氨基，具有酸碱两性，可以与酸或碱成盐。由于儿茶酚胺类药物与碱成盐后不稳定，易氧化；非儿茶酚胺类药物多数显弱碱性，所以药用的注射剂均是与酸成盐，临床上不能与碱性注射剂配伍使用。稳定性易氧化性。具有酚羟基的本类药物，特别是具儿茶酚结构的药物在水溶液中易发生自动氧化而呈色，pH升高、光照、加热、微量金属离子、暴露空气中、遇氧化剂等均能促进该类药物的氧化变色。氧化起初为红色，可进一步聚合成棕色的多聚物。以pH3～4时较稳定，因此在配制该类药物注射液时要调节其pH值、加抗氧剂和金属离子螯合剂，并在灌封安瓿时充惰性气体。本类药物要避光、密闭、阴凉处保存。手性碳原子构型的转化。含有手性碳的本类药物，如去甲肾上腺素、肾上腺素的水溶液室温放置或加热时，会发生一部分左旋体转变成右旋体的消旋化现象，使效价降低。在pH4时，消旋化速度较快。显色反应儿茶酚胺类药物与FeCl3试液作用呈不同的绿色（遇碱变为紫色或紫红色）。如肾上腺素显翠绿色，异丙基肾上腺素显深绿色，去甲肾上腺素显翠绿色。含有一个酚羟基的非儿茶酚胺类药物与FeCl3试液作用呈紫堇色。儿茶酚胺类药物可与H2O2试液呈色。肾上腺素显酒红色，异丙基肾上腺素显橙黄色，去甲肾上腺素显黄色。以此可将三者加以区别。课堂活动结合儿茶酚胺类药物易被氧化的性质，归纳一下影响所有易被氧化药物氧化速度的因素有哪些？如何影响？怎样采取防止措施？影响易被氧化药物氧化速度的主要因素有空气中的氧气、溶液的pH、光照、温度、微量金属离子等。易被氧化的药物分子中都有较高的电子密度，空气中的氧易使其失去电子而被氧化，溶液的pH、光、热和金属离子可加速氧化过程，另溶液的pH可影响药物的解离，从而影响到药物的稳定性。防止氧化的措施有调节pH值、加抗氧剂和金属离子螯合剂，并在灌封安瓿时充惰性气体，控制灭菌温度，避光、密闭、阴凉处保存。课堂活动根据苯乙胺类肾上腺素能受体激动剂的理化性质，在注射剂制备时，应采取哪些增加稳定性的措施？苯乙胺类肾上腺素能受体激动剂分子中多数都有酚羟基，易被空气中的氧氧化及其它因素加速氧化，故在制备其注射剂时要采取一定的措施防止其氧化，主要有调节溶液的pH值、加抗氧剂和金属离子螯合剂，并在灌封安瓿时充惰性气体，控制灭菌温度，避光、密闭、阴凉处保存等。相关链接关于肾上腺素能受体激动剂口服问题和注射剂的应用问题儿茶酚胺类药物口服吸收不好。该类药物具有酸碱两性，易在胃肠道解离，不易吸收；又因在肠道中能迅速被碱性肠液所破坏，故口服无效。苯乙胺类肾上腺素能受体激动剂一般制备成注射剂。注射剂应用时需注意：因为其具有强烈收缩血管的作用，能使肌肉或皮下血管收缩，一方面不利于吸收，另一方面会使局部组织缺血坏死，故应静脉注射；且注射时不能将药液漏出血管外，要随时观察皮肤变化，皮肤变白应更换注射部位，并对用药部位进行热敷或应用α受体拮抗剂做局部浸润注射，以对抗缩血管作用。典型药物盐酸肾上腺素AdrenalineHydrochloride化学名：（R）-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐，又名副肾碱。HClHOHOHCOHCH2NHCH3性状:本品为白色结晶性粉末，易溶于水，游离体极微溶于水；药用其盐酸盐。本品含有一个手性碳，有旋光性，药用品为R-构型，具左旋性。本品分子中具有儿茶酚胺结构，酸碱性、稳定性等均同本类药物的理化通性。鉴别：本品水溶液与FeCl3试液反应显翠绿色，加氨试液变紫红色；本品遇H2O2试液呈酒红色。盐酸肾上腺素作用：本品对α和β受体均有较强的激动作用，临床主要用于治疗过敏性休克、支气管哮喘及心脏骤停的急救等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。盐酸肾上腺素医院里盐酸肾上腺素注射剂放置一段时间后颜色变为淡粉色是什么原因？影响肾上腺素稳定性的因素有哪些？制备其注射剂时，应采取哪些增加稳定性的措施？课堂活动原因是肾上腺素分子含有儿茶酚结构，易被空气中的氧氧化而变色，溶液的pH、光照、温度、微量金属离子会影响氧化的发生。在制备其注射剂时应调节溶液的pH值、加抗氧剂和金属离子螯合剂，并在灌封安瓿时充惰性气体，控制灭菌温度，采取避光措施等可防止氧化。拓展提高盐酸肾上腺素水溶液同其他苯乙胺类肾上腺素能受体激动剂一样，在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低，pH4以下消旋化反应速度较快。当盐酸肾上腺素注射液中加亚硫酸氢钠作抗氧剂时，HSO3-可以同样方式进行亲核进攻，而使效价降低，故不可以用亚硫酸氢钠做抗氧剂。盐酸肾上腺素注射液不能用亚硫酸氢钠作抗氧剂重酒石酸去甲肾上腺素NoradrenalineBitartrate又名重酒石酸正肾上腺素性状：基本性状同肾上腺素因分子中具有儿茶酚胺结构，酸碱性、稳定性、鉴别反应等均参考本类药物的理化通性。作用：本品主要兴奋α受体，具有很强的血管收缩作用。临床上主要利用它的升压作用，静滴用于治疗各种休克，口服用于治疗消化道出血。HOHOHCOHCH2NH2CHOHCHOHCOOHCOOH盐酸异丙基肾上腺素IsoprenalineHydrochloride又名喘息定性质：本品的基本性状同肾上腺素。因分子中具有儿茶酚胺结构，酸碱性、稳定性、鉴别反应等均参考本类药物的理化通性。作用：本品为β受体激动药，有舒张支气管的作用。临床用于支气管哮喘、过敏性哮喘、慢性肺气肿、低血压及中毒性休克等的治疗。HOHOHCOHCH2HNCHCH3CH3HCl盐酸多巴胺DopamineHydrochloride性质：本品分子中具有儿茶酚胺结构，基本性状、稳定性与肾上腺素类似。作用：本品为多巴胺受体激动剂，能增强心肌收缩力，升高血压。临床上用于各种类型休克。HClHOHOCH2CH2NH2HClHOHOHCOHCH2NHCH3对比肾上腺素与去甲肾上腺素、异丙肾上腺素及多巴胺的结构，讨论前者与后三者的异同点。（提示：从酸碱性、溶解性、旋光性、稳定性等方面分析讨论其相同点；从鉴别反应、作用特点等方面分析讨论其不同点。）课堂活动盐酸肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素HOHOHCOHCH2NH2CHOHCHOHCOOHCOOHHOHOHCOHCH2HNCHCH3CH3HCl盐酸异丙基肾上腺素盐酸多巴胺HClHOOHCH2CH2NH2相同点：上述药物均属于儿茶酚胺类药物，结构中均含有邻二酚羟基和氨基，显酸碱两性，游离体水中溶解度小，但可以与酸或碱成盐而溶于水。结构中均含有一个手性碳原子，有旋光异构体，左旋体活性强。但上述药物稳定性稍差，由于含有邻二酚羟基易被氧化，含有手性碳原子可发生消旋化而使效价降低。不同点：上述药物与FeCl3试液作用呈不同的绿色（遇碱变为紫色或紫红色），肾上腺素显翠绿色，异丙基肾上腺素显深绿色，去甲肾上腺素显翠绿色，多巴胺显墨绿色。激动肾上腺素能受体类型不同，肾上腺素激动α和β受体，异丙基肾上腺素主要激动β受体，去甲肾上腺素主要激动α受体，多巴胺为多巴胺受体激动剂。实例分析下列处方是否合理?有位患者系阿—斯综合征（心脑综合征）伴有轻度酸中毒，医生开据了下列处方:用异丙肾上腺素静滴以提高心率，同时用碳酸氢钠纠正酸中毒。盐酸异丙基肾上腺素注射液1ml5%碳酸氢钠注射液250mliv5%葡萄糖注射液500ml上述药物混合后静脉滴注。分析：不合理，两药合用可能析出沉淀或变色，使异丙基肾上腺素药效下降。因为盐酸异丙基肾上腺素水溶液显酸性，且易被氧化变色，在碱性中变色更快，两者混合液呈碱性，pH8左右，导致出现配伍禁忌。所以两药不能在同一容器中混合，可分别置于不同容器内间隔静滴。盐酸克仑特罗ClenbuterolHydrochloride性状：本品易溶于水，游离体显弱碱性，可溶于酸。旋光性：本品含有手性碳原子,但在化学合成中未进行光学异构体的拆分,故临床使用其消旋体。H2NClHCCH2HNOHCCH3CH3CH3ClHCl鉴别：本品具有芳伯氨基,可发生重氮化-偶合反应，以此与其它药物区别。作用：本品为β2受体激动剂,用于预防和治疗支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿所致的支气管痉挛。盐酸克仑特罗拓展提高苯乙胺类肾上腺素能受体激动剂其他常用药物α受体激动剂，用于治疗休克去氧肾上腺素β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘特布他林β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘氯丙那林β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘沙丁胺醇R2R1Ar主要作用特点及用途药物名称取代基结构通式HOHOH2CClC(CH3)3_CH(CH3)2_C(CH3)3_CH3_H_H_H_H_HOHOHOHCOHHCR1NHR2Ar基本结构与结构特点苯异丙胺类肾上腺素能受体激动剂的基本结构为β-苯异丙胺，苯环上无取代基或有一个酚羟基，在丙胺侧链上有两个手性碳，存在两对光学异构体。主要药物有麻黄碱、伪麻黄碱、间羟胺等。苯异丙胺类基本结构CCCH3OHNHR2R1R1=H或OHR2多为烷烃