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药品生产质量管理规范培训（GMP）厂房和无菌生产目的1.对总的要求的回顾2.对无菌产品生产设施所必需的检查要素进行培训原则厂房首先需选址、设计、建造、操作调试和维修保养：降低差错和交叉污染的危险性有利于有效清洁有利于有效保养维修降低灰尘和颗粒消灭任何对质量有影响的因素原则•厂房应位于降低交叉污染危险性的地方,如：厂房建筑不能与啤酒厂相邻，因为空气中有大量的酵母菌厂房的建造应:有利于卫生清洁.易于保养和清洁有服务保障避免昆虫和其他动物进入辅助区辅助区休息和就餐的房间更衣、洗手和卫生间区域维修保养间动物房设计原则生产流向物料流向人员流向QCOfficesGowningCanteenIncominggoodsCorridorCorridorShippingCorridorPackagingWeighingProcessingFillingRawMaterials&PackagingStorageWashingMachineShopFinishedProductsStorageCorridorUtilitiesandServicesWasteTreatment厂房物流和人流举例物品到达参观者入口员工入口物品运输Zone:CleanZone:PackagingZone:ControlledMaterialFlowPersonnelFlowA级区域严格的无菌生产区域，无菌产品及暴露在环境中与产品接触的材料。在该区域进行高风险的操作（灌装、最后的除菌过滤、无菌连接、收获）。B级区域无菌生产区域，无菌产品接触的材料应避免环境的污染。B级生产区域用在无菌产品的传输，包裹除菌过滤用具，具有A级生产区域的背景环境。C级区域非严格区域，材料暴露在环境中，还未进行最后的灭菌。C级区域是生产活动的支持区域，灭菌前的成分制备、设备准备等。D级区域非严格生产活动的支持区域，未加工的成分或材料能够暴露在环境中。所有其他的产品或材料必须装在密闭的容器中。清洁区域用于无菌产品的非严格阶段。无菌生产最终灭菌典型生产步骤无菌生产最终消毒背景暴露背景暴露原材料分发C局部保护CC混合和过滤CBCC过滤(除菌)BACA准备/清洗DDDD最后淋洗CCDC灭菌柜装货CCDC灭菌柜卸货BA或包裹好的CA或包裹好的典型生产步骤无菌生产最终消毒背景暴露背景暴露灌装和压塞BACA冻干操作_密闭系统__冻干转移BA__压盖D局部保护D局部保护外观检查DDDD贴签和包装DDDD环境级别控制颗粒物质生物载量温度—室温20-25℃湿度45-55%压力换气次数送风速度微生物污染限度级别空气样品（CFU/m3)沉降碟(直径90mm,CFU/4小时）接触碟(直径55mm)CFU/Plate手套印压(手指%CFU/手套)A3333B10555C1005025-D20010050-无菌药品生产空气散播颗粒分级级别静态颗粒最大允许量/m30.5-5um5.0um动态颗粒最大允许量/m30.5-5um5.0umA3500035000B350003500002000C350,00020003,500,00020,000D3,500,00020,000NotdefinedNotdefined洁净区不同空气颗粒分级系统的比较WHOGMP)UnitedStates209EUnitedStates惯用ISO/TC209EEC(GMP)A级M3.5100级1S05A级B级M3.5100级ISO5B级C级M5.5.10,000级ISO7C级D级M6.5100,000级ISO8D级人员人体是最大的污染源。洁净区域环境60%的污染物是人带入的。颗粒散落活动颗粒产生数/分坐或静立100,000坐，手臂或头部的轻微运动500,000坐，运动手臂，腿或头1,000,000站立2,500,000慢走5,000,000正常走7,500,000快走（2.5m/秒）10,000,000进行工作15-30x1,000,000接触平皿法计数皮肤细菌手和颈部位平皿法计数前额348太阳穴560鼻子TNTC上嘴唇TNTC脸颊584颈316接触平皿法计数皮肤细菌上躯干和手臂部位平皿法计数上臂42肘8前臂41手腕TNTC手224下躯干和手臂部位平皿法计数肩43胸部50腿之间TNTC臀部104大腿内侧TNTC接触平皿法计数皮肤细菌设备•传送带不能在A级区域和C级区域之间通过•如果可能,设备必须蒸汽消毒•用洁净工具进行设备保养•灭菌注射用水仅用于最终制品无菌产品生产企业的检查以下最关键的部分需作趋势分析:净化室空气质量的监控,静态和动态空气中颗粒数,微生物载量,接触皿,空气压力,换气次数,净化室湿度,压力和温度监控警告值和采取行动值失误和调查纠正行动人员资格和培训无菌灌装是最关键的生产步骤。在该区域工作的人员必须具有资质和进行适当的培训.建议学微生物专业的人从事本岗位工作。验证空气净化系统（HVAC）的安装确认（IQ）,运行确认（OQ）和性能确认（PQ）文件保养记录滤膜完整性实验无菌灌装验证培训记录产品趋势无菌试验失败产品中的非特异性颗粒产品、瓶子、瓶塞、铝盖、标签和盒子的一致性QC对产品和各种组分的签发产品、设备和设施配制和签发产品签发、原液、终产品容器产品和设备的灭菌记录无菌灌装区域的清洁记录灌装体积和监控记录人员携带微生物监控记录和趋势