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青光眼药物治疗的回顾和展望引言青光眼是常见主要致盲眼病之一青光眼是视神经结构和功能失调引起特征性的视神经变化，超过一定时间导致特殊的视野缺损的一组眼病，眼压升高常见于各种类型的青光眼，是青光眼发展过程中的主要危险因素及时和恰当的治疗，可以延缓疾病的进程和减少视觉功能的损害。治疗青光眼的目的对青光眼的治疗是通过防止视觉功能的恶化和减少治疗引起的副作用，而改善患者的健康和生活质量青光眼的治疗应该直接针对发病原因和升高的眼压临床治疗通常只能针对高眼压一般来说，目标眼压应该比出现最初视神经损害的眼压低20％～50％降低眼压的三种主要途径：药物、激光手术和切开手术。每种治疗方法都有其优点、副作用和危险性充分利用优点和最大程度地减少副作用和危险性是治疗青光眼的原则美国眼科学会和其他一致的青光眼治疗指导方针（1）通过对视盘、视神经纤维层和视野的追踪观察记录视神经的变化；（2）通过适当地治疗方法使眼压下降到视神经损害不进一步发展的水平；（3）如果发现视神经损害进一步发展，要调整目标眼压，使眼压进一步下降；（4）最大程度地减少治疗的副作用和对患者视力、一般健康和生活质量（费用）的影响；（5）增加患者对青光眼和其治疗方法的了解并认为：治疗应该直接针对青光眼的发病原因和升高的眼压眼压升高的原因常常不清楚，治疗通常只能针对高眼压降低眼压并不能使所有病例停止发展。有些发展的病例是由于眼压下降得不够低另外一些病例，对视神经的损害可能是眼压之外的其他因素对每一个患者来说，没有哪种眼压水平是绝对安全的。一般来说，目标眼压应该比出现最初视神经损害的眼压低20％～50％治疗的目的是使用最少量的药物和最少、最轻的副作用达到目标眼压治疗的目的是防止视觉功能的丧失，因此，视野和视盘的检查最为重要因为并不知道如何修复和重建损坏的视神经所以把眼压下降到青光眼性视神经病变停止发展的水平是治疗的根本目的引起青光眼性视神经变化的原因，除眼压外还有其他因素，如视神经血液供应的减少，但是对于这些因素到目前为止还没有治疗方法青光眼患者一旦开始治疗，判断治疗是否有效的唯一方法是观察视野和视盘的变化任何治疗方法都有潜在的副作用和一定程度的危险，而且患者要付出可观的花费治疗不可千篇一律治疗应该根据患者对治疗的反应，经济情况和各种检查结果的参数分别对待青光眼是终身疾患，治疗前医生必须向患者详细说明治疗的好处，副作用和可能出现的危险，以建立医生和患者之间的充分信任为了防止青光眼性视神经病变的发展，通常需要把眼压下降到20％以上。随后密切观察，以确定目标眼压对于患者的视神经是否安全青光眼药物治疗的回顾青光眼的传统治疗，通常从滴用抗青光眼药物开始对于高眼压必须首先进行试验性药物治疗。如果眼压没有明显下降（比治疗前下降15%～30%）或出现副作用应该更换药物通常一次只换用一种药，换药前一定要测量眼压在多数情况下，可以联合使用不同类别的抗青光眼药，因为它们有协同作用，而不能联合使用相同类别的药物，因为它们不能增加降眼压效果，反而使副作用增加房水动力学可用改进的Goldman公式表述如下F=Ctrab(IOP-Pe)+UF=房水生成，Ctrab＝通过小梁网和Schlemm管的房水流畅系数，IOP＝眼压，Pe＝上巩膜静脉压，U＝巩膜色素膜外流把公式作如下变化：IOP＝F-U/Ctrab+Pe由这个公式不难看出，要使眼压下降必须减少F或Pe,或者增加Ctrab或U长期以来使用治疗青光眼药β－阻滞剂肾上腺素类缩瞳剂滴眼口服碳酸酐酶抑制剂全身用高渗脱水剂近年来，多新型降眼压药前列腺素类局部滴用的碳酸酐酶抑制剂α－肾上腺素受体激动剂【2】第一线治疗药物其特点是，眼部副作用相对较少，每天只需要滴眼1～2次，不影响瞳孔和调节。选择性或非选择性β－肾上腺素受体阻滞剂。缺点有：眼部的刺激、过敏性结膜炎、哮喘的加重或发作、呼吸衰竭、心动过缓、心力衰竭、低血压、精神沮丧和阳痿。有哮喘和心搏徐缓的患者禁用前列腺素类似物滴眼剂，几乎没有全身副作用。缺点有：增加虹膜色素沉着，睫毛生长过多和眼内炎症β－肾上腺素能拮抗剂简称β－阻滞剂本类药物阻断肾上腺素和去甲肾上腺素与β受体的结合，使睫状体上皮细胞中环磷酸腺苷（cAMP）水平降低，减少房水的生成，从而降低眼压。在减少房水生成地同时，也可在一定程度上减少房水通过小梁网的外流量目前在临床上使用的有5种β－阻滞剂1、左布诺洛尔（Levobunolol，Betagan）：为非选择性β－阻滞剂，同时阻断β1和β2受体。每天滴药1次对70％的患者有效，明显改善患者的顺应性和安全性。对眼压日曲线的研究发现，降眼压高峰出现在早上，因此晨起醒后滴药为宜2、噻吗洛尔（timolol）：为非选择性β－阻滞剂，同时阻断β1和β2受体一组对照研究发现，噻吗洛尔组在减少C/D比的发展上和安慰剂组有显著性差异【4】另一项研究还发现，噻吗洛尔组和安慰剂组在视网膜纤维层的厚度增加上，有显著性统计学差异【5】。表明此类药物在降低眼压的同时，可能有对视神经的保护作用。长期应用出现漂移现象【6】。3、卡替洛尔（Carteolol，Teoptic）：为具有内源性拟交感活性的非选择性β－阻滞剂。1％卡替洛尔的降眼压作用和0.5％噻吗洛尔相当，但对心率没有影响。4、倍他洛尔（Betaxolol(Betoptic)：为选择性β1受体阻滞剂。睫状体上皮的主要β受体为β2受体，故非选择性β受体阻滞剂的降眼压作用比选择性β1受体阻滞剂要强非选择性的可以降低眼压20～25％，而选择性的只可降低约15～25％倍他洛尔的副作用和其他β－阻滞剂相同，但较少发生，而且也不严重。价钱便宜，故被当成治疗POAG的第一线药物。研究发现倍他洛尔具有一定的钙通道阻滞功能，可以改善因视网膜缺血造成的神经节细胞的调亡【7】倍他洛尔可以保护神经节细胞免于因谷氨酸水平升高造成的损害【8】5、美替洛尔（Metipranolol）:为非选择性β－阻滞剂。降眼压作用和噻吗洛尔相似前列腺素类似物(四种)1：通过增加房水外流而降低眼压，主要是巩膜葡萄膜途径。某些前列腺素刺激基质金属蛋白酶，改变细胞外基质，降低房水排除阻力，增加房水通过巩膜葡萄膜途径的外流可使开角型、闭角型、正常眼压性青光眼和高眼压病人降低眼压25％～35％前列腺素类似物(四种)2：这类药物每日1次，副作用很少，少数患者虹膜逐渐变暗，多见于淡褐色虹膜色素增加现有的资料尚不足以说明前列腺素类药物对孕妇有不良影响，但考虑到前列腺素受体全身分布的广泛性，仍不建议怀孕的青光眼病人使用【13】1、拉坦前列腺素（Latanoprost）也称phXA41(一)前列腺素受体激动剂的前体，能增加巩膜葡萄膜房水外流，而降低眼压可以提高睫状体上金属蛋白酶的活性【14】，金属蛋白酶水解细胞外间质，这可以降低细胞旁液的阻力并增加房水外流它不影响房水的生成，在一定程度上增加传统途径的房水外流【15】拉坦前列腺素（Latanoprost）也称phXA41(二)0.005％的拉坦前列腺素滴眼液每人日1次点眼使眼压降低25％～35％，至少维持24小时眼压不升高Latanoprost在降低眼压的同时滴用了药物的眼组织灌注压也有所提高，可能是眼压降低和前列腺素舒张血管的作用引起的，这对于青光眼的治疗是有利的【17.18】Latanoprost的副作用较少出现，适用性和依从性较好【19】2、比马前列腺素（Bimatoprost）又称AGN192024是一种合成前列酰胺【20】降眼压的机制可能同时增加了经典途径和葡萄膜巩膜途径的房水外流，通过重塑小梁网和睫状肌的细胞外基质实现还能松弛睫状肌，可能也是增加房水外流的一个原因前列腺素类似物3、曲伏前列腺素（Travoprost）又称AL-6221降压效果和不良反应与前列腺素相似。有报道说局部应用Travoprost后出现了腹部痉挛性疼痛【22】4、乌诺前列酮（unoprostone）又称UF-201，降压效果要差一些，一天两次，平均降低约3～4mmHg.【23】第二线治疗药物有α－肾上腺素受体激动剂和碳酸酐酶抑制剂滴眼剂它们全身副作用少，但眼部副作用较多，而且每天需要滴眼2～3次作为第二线药物常联合应用，即与β-阻滞剂或者前列腺素类似物原则上，一次只能滴一种药，如果要滴两种药，滴药时间至少要相距5分钟复方制剂：噻吗洛尔timolol和多佐胺dorzolamide，只需要滴1次1、α－肾上腺素受体激动剂（五种）用于治疗青光眼的拟交感神经药物可分为非选择性药物：对α和β受体均有兴奋作用的选择性药物：仅对α受体有兴奋作用的眼部交感神经激动剂的作用可概括为：（1）α1受体兴奋导致睫状体血管收缩，房水生成减少和经小梁网流出增加（2）α2受体兴奋可以防止去甲肾上腺素在轴突部位释放，认为可依次减少房水生成，增加经色素层巩膜的流出。（3）β受体兴奋使房水生成增加。（4）β2受体兴奋使房水经小梁网流出更为方便1、肾上腺素：是第一种用于治疗POAG的拟交感神经药物，对α和β受体均有兴奋作用，增加经小梁网和色素层巩膜途径的流出，导致IOP降低可引起一过性结膜血管收缩，随后出现反跳性血管舒张及严重的红眼症状，导致结膜色素沉着目前已经为其他药物取代2、胍乙啶是一种肾上腺素能神经元阻滞剂对肾上腺素能产生药理性去神经过敏，故可降低复方制剂中肾上腺素的浓度3、地匹福林：为非选择性肾上腺素激动剂一种亲脂性的前体，在房水中被酯酶分解成肾上腺素和三甲基乙酸，而发挥降眼压作用。药物的亲脂性提高向角膜的穿透率，使其降眼压作用比肾上腺素大10倍，0.1％地匹福林的作用相对于1％肾上腺素副作用比肾上腺素少得多4、阿可乐定（apraclonidine）为相对选择性α2受体激动剂，对α1受体有轻度兴奋作用。通过减少房水生成而降低眼压。短期使用可使病人眼压下降20％但很快出现速发性变态反应，产生瞳孔扩大，结膜苍白，睫状血管收缩及睑萎缩等不良反应5、溴莫尼定（brimonidine）是一种高选择性α2受体激动剂。免疫组化显示α2受体多存在于神经节细胞层和内核层通过减少房水生成及增加经非常规或眼色素层巩膜途径流出降低眼压。研究发现溴莫尼定通过防止线粒体内膜的跨膜电位下降和抗调亡基因BCL-2表达水平的下降而显示出了一定的抗视网膜神经节细胞调亡的能力【25】。视网膜神经节细胞显微荧光标记显示溴莫尼定可以提高受损神经节细胞的生存率【26，27】。因此认为溴莫尼定也具有一定的神经保护作用选择性拟交感神经药物的比较阿可乐定和溴莫尼定均可导致过敏反应，但前者程度较重，这可能与前者快速氧化成能产生抗原及触发过敏反应的反应物有关。其他不良反应包括口干、疲倦和抑郁。慎用于抑郁病人，特别是正在使用三环类抗抑郁剂或单胺氧化酶抑制剂的病人。因为存在发生中枢神经系统抑制的危险，溴莫尼定的应用应该十分谨慎，至少对于小于5岁的幼儿尤应如此2、局部应用的碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂减少房水的分泌。全身给药副作用少，但降眼压效果不及口服制剂常见：多佐按（dorzolamide）和布林佐胺(brinzolamide)抑制睫状体上的碳酸酐酶，减少房水生成，可降低眼压19％～23％最常见的不良反应为出现短暂性苦味、灼热和眼部刺痛。有报道局部应用多佐胺后出现了脉络膜脱离。【29】一个假说认为：视神经的氧张力由眼内压和眼灌注压共同调节，一旦眼压高于40mmHg或灌注压低于50mmHg，视神经就处于低氧状态，这就会增加青光眼病人视神经萎缩的风险。据此认为，碳酸酐酶可以通过降低眼压和舒张血管，改善视神经的低氧状态，但有待更多研究予以证实【28】第三线治疗药：为胆碱能受体激动剂，又称拟副交感神经药物或缩瞳剂。主要是毛果云香碱能兴奋虹膜瞳孔括约肌，导致小梁网张开，增加房水流出，可降低眼压约20％～30％【30】这类药物全身副作用较少，比其他抗