结节性硬化症

结节性硬化症前言•结节性硬化症(tuberoussclerosiscomplex，TSC)又称Bourneville病，是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，累及脑、皮肤、周围神经、肾等多器官，异常分化的非恶性瘤细胞组成的错构瘤为本病的主要病理特征。由于本病为基因病，可遗传，所以困扰结节性硬化症患者最大的难题就是能否生育健康后代？而解决该问题最好的方式就是进行致病基因鉴定。什么是结节性硬化症？•结节性硬化症（TSC），又称Bourneville病，是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，也有散发病例，多由外胚叶组织的器官发育异常。临床特征是面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退。几乎所有受累者都呈现皮肤异常，包括异常浅色皮肤的斑块，隆起和增厚的皮肤区域，以及在指甲下生长。结节性硬化症多于儿童期发病，男多于女。发病率约为1/6000活婴，男女之比为2：1。临床诊断•结节性硬化症的主要临床特征是面部血管纤维瘤、癫痫发作和智能减退。脑部常见神经元移行障碍，典型表现为多发性结节，可见于室管膜下和大脑皮层。具体诊断分为主要指标(11项)和次要指标(9项)。临床诊断•主要指标包括：面部血管纤维瘤或额部斑块；非创伤性指（趾）甲或甲周纤维瘤；色素脱失斑（3块或3块以上）；鲨鱼皮样斑（结缔组织痣）；多发性视网膜结节性错构瘤；皮质结节；侧脑室室管膜下结节；室管膜下巨细胞星形细胞瘤；心脏横纹肌瘤（单发或多发）；肺淋巴管性肌瘤病；肾血管平滑肌瘤。•次要指标包括：多发、随机分布牙釉质凹陷；错构瘤性直肠息肉；骨囊肿；大脑白质放射性移行线；牙龈纤维瘤；非肾性错构瘤；视网膜无色性斑块；咖啡牛奶斑；多囊肾。临床诊断•肯定诊断（临床确诊）：2个主要特征或1个主要特征加上2个次要特征；•很可能为结节硬化症：1个主要特征加上1个次要特征；•可能为结节硬化症（怀疑）：一个主要特征或2个、2个以上次要特征。•注：如果大脑皮质发育不良和脑白质移行线同时存在，应视为1个特征；如果肺淋巴管肌瘤病和肾血管平滑肌瘤同时存在，应有TS的其他特征存在才能肯定诊断。临床案例•患者情况：患者张杰（化名），男，26岁，临床诊断为结节性硬化症。结婚一年，很担心后代会遗传这个疾病，故找到XX机构进行基因检测，却未发现结节性硬化症相关基因突变。心存疑惑的他找到佳学基因进行咨询。基因解码专家观察到他的面部、头部有多处结节性硬化症的表征——多发性血管纤维瘤（皮脂腺瘤）、皮肤表面也有3处以上鲨鱼皮样斑。查看临床病例得知，他同时患有多发肾囊肿。这么明显的结节性硬化症表征，医生也确诊为结节性硬化症，为什么基因检测结果却没有发现基因突变呢？询问得知，患者是送检抗凝静脉血进行基因检测的。考虑到结节性硬化症有可能为体细胞镶嵌突变导致，基因解码专家建议患者除了血液样本之外，另取部分瘤体送检。解码结果•基因解码：佳学基因工作人员对患者的瘤体样本进行了全面的结节性硬化症致病基因分析，解码结果显示：患者的T**2基因发生杂合致病性突变（c.32delT，p.Leu11Terfs），该突变导致T**2基因编码蛋白从第11号氨基酸开始出现氨基酸移码，会影响蛋白功能。验证患者的血液样本后，未发现相关基因变异。解读与建议•基因解读和遗传咨询：佳学基因研究表明，T**2基因突变可导致结节性硬化症。根据基因解码结果及患者临床表征，张先生所患的结节性硬化症为体细胞镶嵌突变导致的，这种突变不会遗传给后代。•基因解码专家提示，如果结节性硬化症患者送检血液进行基因检测，却未发现相关基因变异，可能是由于体细胞镶嵌突变导致的。这种情况需要另外送检患者的瘤体组织进行检测。探寻基因层面的原因•基因解码研究发现，T**1或T**2基因突变是导致结节性硬化症的两个重要基因。T**1和T**2基因分别编码错构瘤蛋白和结节蛋白。在细胞内，这两种蛋白一起协助调节细胞生长和大小。蛋白质作为肿瘤抑制剂，防止细胞生长和分裂得太快或不受控制。•结节性硬化症患者的细胞中都有T**1或T**2基因的一个基因拷贝突变，基因突变导致细胞不能产生具有正常功能的错构瘤蛋白和结节蛋白，进而导致疾病的发生。