细胞因子的免疫应答调控及其临床意义

细胞因子的免疫应答调控及其临床意义来源期刊：《国外医学：儿科学分册》1993年第5期重庆医科大学儿童医院(630014)涂文伟综述杨锡强审校摘要细胞因子(c叼具有双相性、多样性和整体性等特点，其动态平衡的网络在免疫应答调控中起重要作用。不同抗原刺激T细胞亚群分泌不同的C尺构成了CK免疫应答调控的中心环节，CK网络平衡失调可致异常免疫应答反应.CK参与了免疫缺陷、AIDS、种瘤、特应性哮喘、严重感染及自身免疫等疾病的发生、发展。针对cK在上述疾病中的异常情况，调节CK网络平衡，可望从根本上阻断疾病的发展.国外医学儿科学分册1993年9月第加卷第5期229关键词细胞因子免疫应答疾病细胞因子(cytokine，CK)由免疫活性细胞及其相关细胞产生，为具有多种重要生物活性的细胞调节蛋白，包括白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、克隆刺激因子(CSF)、转化生长因子(TGF)等I，1.CK作为细胞间信息交流的“语言”，在免疫应答反应中起细胞间信息传递作用。CK参与免疫应答反应的全过程，并在其中起着中心作用。CK的特点:(l)双相性可维持机体正常免疫应答，也可因CK及其受体表达异常致异常免疫应答反应;仪)多样性一种CK可具有多种生物活性，而同一生物活性也可由多种CK所共有;(3)整体性CK可通过相互诱生、受体表达的相互调节以及生物学效应的相互影响形成CK网络。本文就CK的免疫应答调控及其与临床疾病的关系作一简述。CK的免疫应答调控一、抗原对CK的选择性诱导不同抗原刺激机体产生不同的CK。如病毒感染致IFN大量产生;革兰氏阴性(G一)细菌感染使巨噬细胞分泌n_一]及1卜下刁增加，脑膜炎双球菌感染致INF活性增高。寄生虫感染则视种类不同分泌不同CK:疟原虫感染致IFN一以、IL一2和IFN一下产生;小鼠巴西日圆线虫感染致IL一4、IL一5、IL一10合成增加，IL一2、IFN一下合成减少;曼氏血吸虫感染致IL一10大量产生，而IFN一下明显减少;慢性蠕虫感染致IL一4、JL一5产生增加;利什曼虫感染则使TNF活性增强。不同抗原选择性诱导CK分泌的机制可能在于选择性活化不同T辅助(TH)细胞亚群所致1231。二、T细胞亚群与CK以往按淋巴细胞表型把T细胞分为辅助性(CD4’)和抑制性(CDS+)T细胞.现已知无论CD4卜细胞和CDS+细胞均由不同亚群组成，CD4十细胞也有抑制免疫功能效应，而CO『细胞也可伴有辅助免疫功能的作用。新近Bloom把T细胞分为两型:CD4卜I型、CDS十I型和CD4丰11型、CDS+且型.工型T细胞抑制lg产生，促进皮肤迟发型过敏反应和细胞毒性效应;且型T细胞则抑制迟发型过敏反应，促进Ig合成和转换日汽T细胞亚群通过各自分泌不同CK控制各亚群的发育和功能，构成了CK免疫应答调控的中心环节.THI(CD甲〔型细胞)分泌IL一2、IFN、TNF一刀、IL一3、GM一CSF和TNF:THZ(CD4干11型细胞)分泌IL一3、IL一4、IL一5、IL一6、IL一10、TNF及GM一CSF。1’HI分泌的IFN一下能选择性诱导CD4‘细胞克隆为THI细胞，并能抑制IL一2和IL一4诱导T心的增殖反应，却不抑制由IL一2和IL一4诱导’r。1的增殖.THZ分泌的IL一10，能抑制THI合成分泌CK，但不影响其增殖。IL一10除主要抑制IFN一下的mRNA转录外，对THI产生的JL一2、IL一3、TNF及GM一CSF均有不同程度的抑制作用，究其作用机制可能是lL一1七抑制了抗原递呈细胞(妙C)向THI提呈抗原从而阻止THI细胞分泌CK【2]。CDS，1.型全;。胞可分泌T细胞抑制因子2汀SF2)和其它CK，并通过这些因子诱导CDS魂11型细胞产生，抑制CD4十且型细胞的免疫辅助功能;CDS‘U型细胞则经其分泌的多种CK抑制CD『l型和CD4+1型细胞的功能I习.另外，CK还在相互诱生、受体表达及生物学效应等不同水平上相互调控，组成了一个动态平衡的网络，从而维持了免疫应答反应的适度进行。总之，不同抗原通过刺激不同T细胞亚群分泌不同的cK，参写1型和且型T细胞间的相互调控，有利于维持机体免疫应答反应的精细调节和平衡。免疫应答反应的最终结果在一定程度上也是CK网络中各因子相互作用的总体效应体现。如果CK网络的动态平衡失调则可致异常免疫应答反应。CK在临床疾病中的意义230国外医学儿科学分册1993年9月第20卷第5期一、原发性免疫缺陷病己知CK对Ig同种型转换具有调节作用.IL一3、IL一6可促进地G分泌;IL一4能促进IgG.和IgE产生，抑制IgG、产生;IL一4可协同lL一5诱导IgE分泌;IFN一下能促进IgG、产生，抑制lgG:和IgE分泌。有报道，普通变异型免疫缺陷病(Cvn〕)病人外周血T细胞体外分泌B细胞生长因子(BCGFs)、B细胞分化因子(BCDFs)、IL一2、IL一4、IL一6和IFN一下缺乏，部分病人B细胞对IL一2、BCDFs诱导的增殖反应降低，B细胞lL一2受体表达障碍t训.有人曾报道lgG亚类缺陷病人体外外周血单个核细胞(PBMC)经植物血凝素(PHA)诱导的IL一2受体表达障碍及IL一6、BCDFs活性降低.提示CK在IgG亚类缺陷病及CviD的低19血症的发病中有重要意义。另外，在严重联合免疫缺陷病、部分选择性IgA缺陷、选择性IgM缺陷及伴lgM增高的免疫缺陷病人中也存在IL一2及其受体表达障碍。二、继发性免疫缺陷病营养紊乱使免疫活性细胞发育所需特殊营养物质缺乏而致相应免疫功能缺陷。蛋白质营养不良一方面使病人巨噬细胞处理抗原能力下降，IL一1产生降低，致T细胞活化受阻;另一方面可致TH细胞数量减少和功能受抑;两者皆可影响B细胞对T细胞依赖性抗原的免疫应答，如蛋白质一热量营养不良患儿接种伤寒、黄热病菌苗后，产生特异性抗体能力明显减低。微量元素缺乏可使淋巴细胞相应酶系统活性受抑，某些CK产生缺陷，致免疫功能缺陷.铁缺乏症时患儿外周血TH数量减少，IL一1、IL一2和IL一6水平降低，并伴有血清lgG亚类及肺炎球菌荚膜多糖特异性IgG，、IgG:抗体缺陷.锌缺乏症病人也存在TH细胞数量减少，IL一l、IL一2活性降低及地G亚类缺陷。另外，在某些维生素如vitA缺乏症中也有TH数量减少，IL一2水平下降之报道l8]。已知某些病毒如呼吸道合胞病毒、单纯疤疹病毒、流感病毒、乙肝病毒感染时了IL一2活性降低，致暂时性免疫缺陷。有人曾报道肾病综合征病人外周血单个核细胞经PHA诱导的IL一2、IL一6、BCGF、BCDF活性下降，这些CK活性下降可能与其低lg血症的发生有关.三、艾滋病(儿山匀人免疫缺陷病毒归W)感染可直接诱导CK产生。Hlv可诱导单核/巨噬细胞产生I卜6、IL一1和TNF一“，其诱导CK产生是经细胞表面CD4分子介导。多种CK可影响HIV复制，TNF在其中起主导作用，TNF一:、TNF一刀既可增加HIV复制，又可选择性杀伤HIV感染细胞.其它CK也可单独或与TNF一以协同影响HIV复制，如GM一CSF可刺激HW复制显著增加，IL一1一4、IL一6可促进某些HIV感染细胞中HIV的复制，这些CK对HIV复制的诱导作用皆与TNF一“有协同效应。IFN则有不同程度抑制HIV复制效应，IFN一“、IFN一刀均能抑制HIV复制，且其活性与剂量密切相关;IFN一下对PBMC具有较低的抗HIV复制活性，但其对瘤细胞系则具有较强的抗HIV活性。此外，TGF一刀也有显著抑制某些细胞系HIV复制活性[9.l0]oLahdevilta报道，在AIDS发病阶段，患者血清中TNF一“、IL一1水平显著增高。13例无症状AD〕S相关综合征(ARG)病人中，有11例患者血清TNF一“水平正常。而全部7例AIDS患者和9例患继发性感染ARG患者中的5例血清TNF一以水平高于正常，提示TNF一气IL一1可能与AIDS发病有关[llJ。另外，CK还直接与AIDS相关的Kapasi肉瘤及中枢神经系统病变有关，如IL一6与Kapasi肉瘤发生密切相关，IL一1与AIDS的常见脑病变星形胶质病有关。总之，HIV感染能诱导多种CK，一种CK可调节其它CK的表达。许多CK对HIV复制有激活作用。在AIDS的细胞因子网络中，TNF一“和TNF一口似乎是起关键作用的因子。TNF不仅能增强HIV复制，诱导其自身及其它CK表达，而且还能选择性杀伤HW感染的T细胞.同时，某些CK与AIDS相关的病外医学儿科学分册1993年9月第20卷第4期231有关。因此，一些学者提出，虽然HIV是引AIDS的病原体，AIDS却可能是一种CK病TNF病。四、肿瘤近期研究表明，CK表达调控异可能在肿瘤发生、发展过程中起重要作用。IL一l、IL一6、CSFs和TGF一仪等CK的过表达.其受体质或量的改变以及受体后信号递通路异常可致某些稳定细胞系增殖失调、性变，最终转化为肿瘤细胞。急性髓性白血、成年T细胞白血病和骨髓瘤、LennertiST巴瘤等细胞的进行性生长则分别依赖于其自分泌的IL一1和IL一6。TNF则可诱导某些血病细胞增殖和分化。另外，CK缺陷也见某些肿瘤患者如实体瘤患者lL一2活性明显低，乳腺癌患者IL一2产生能力虽正常，但对一2反应能力却低下[12J。五、特应性哮喘血清IgE异常增高是特性哮喘的重要特征。多种CK可通过调节E产生，参与特应性哮喘的发生和发展。一4可促进B细胞分泌lgE;IL一5和IL一6可促进lL一4诱导的IgE分泌;IFN一气N一7则可抑制B细胞的IgE分泌。IL一4尚抑制IFN一下产生。另外，TNF尚可引起支管高反应性，使内皮细胞粘附分子如细胞问附分子(ICAM)一1、内皮细胞白细胞粘附分(ELAM)一1和血管细胞粘附分子VCAM)一1表达，这些粘附分子与炎症细胞相应受体结合，导致炎症细胞聚集、浸润从导致炎症反应，引起哮喘发作1131。六、严重感染性疾病waage发现3例败症初期患者血清中含较高浓度的下NF，脑脊中百NF含量为血清的3倍，以后又检查了79脑膜炎球菌感染病人，死亡的11例中有10可从血清中测出TNF，幸存的68例中仅有8测出TNF，血清中TNF含量超过44011/m1者部死亡l14]。Hesse报道，给拂拂注射致死量的肠杆菌，拂拂即可休克，并从血清中测出TNF性，但于注射6小时后即消失阴。提示TNF严重感染性疾病的发生、发展中有极其重要意义。实际上，适量TNF可促进机体分泌CK，提高机体抗感染能力，过量的TNF则成为感染引起组织损伤、发热、休克和恶病质的重要介质。TNF的含量和感染性疾病的严重程度及病死率成正比阴.七、自身免痊性疾病及炎症CK在桥本氏甲状腺肿、胰岛素依赖性糖尿病和肾小球肾炎等疾病的发病中有重要作用.IFN一洲TNF能抑制甲状腺上皮细胞生长，lL一1对胰岛刀细胞有选择性直接杀伤作用，IFN一下促进甲状腺上皮细胞表达11类抗原，TNF协同IFN一7诱导胰岛口细胞、肾小球系膜细胞表达且类抗原，这些正常情况下未表达11类抗原的上皮细胞在表达11类抗原后，起到APC的效应将自身抗原递呈，便于淋巴细胞识别，1从而招引、激活免疫效应细胞，造成自身细胞损害。IL一1、TNF、IL一6在类风湿性关节炎的发病过程中起着一定作用。IL一2产生过多或反应过强可致系统性红斑狼疮，sjogren干燥综合征、多发性硬化症及胰岛素依赖性糖尿病等自身免疫性疾病发生旧。在川崎病中lL一1、IL一4、IL一5、IL一6、TNF、IFN一子，水平增高L’匕·，，l、这些CK既可参与B细胞多克隆活化，又可致血管内皮细胞新抗原表达，同时IL一l、lL一6、TNF还可导致炎症反应，从而参与川崎病发病过程。结语CK作为细胞间信息传递的分子语言，参与了免疫应答反应全过程，并通过CK网络调控着抗原特异性免疫应答反应。不同抗原刺激T细胞亚群分泌不同CK，构成了CK免疫应答调控的中心环节.CK基因转录水平，CK受体表达或受体后信号传递通路以及CK间和CK自身的调节异常，则可致CK网络平衡失调，引起异常免疫应答反应。深入研究CK