毛细血管渗漏综合征参考课件

北京军区总医院附属八一儿童医院封志纯毛细血管渗漏综合征(capillaryleaksyndrome,CLS)是由不同原因引起的,以低血压、低蛋白血症和全身水肿为主要表现的临床综合征。通常病情危重,临床表现复杂,病期之间的界限模糊,严重时引起心、肺、肾等器官功能衰竭。CLS在成人、儿童和新生儿都可发生。CLS均有明确的病因或诱因,如:体外循环(CPB)、脓毒血症、严重创伤、毒蛇咬伤、急性肺损伤、大面积烧伤、有机磷农药中毒、造血干细胞移植等；偶有药物也可导致CLS发生。CLS的病因和发病机理吉林大学第一医院NICU对2008年3月至2010年3月收治52例CLS患儿进行回顾性分析：结果显示严重感染、发病前4天液体正平衡、高血糖、低体温、肺部疾病（RDS）具有统计学意义（p0.05）Logistic回归分析显示：高血糖是CLS发生的可能危险因素，而严重感染、液体正平衡、低体温、肺部疾病（RDS）是CLS发生的独立危险因素。新生儿或复杂心脏畸形患儿体外循环(CPB)术后CLS发病率最高。浙江大学医学院附属儿童医院2003年6月至2007年7月38例行体外循环手术后发生CLS的婴幼儿先心患儿的临床资料，Logistic回归分析显示提示体外循环时间、心脏病类型、年龄、体外循环温度是婴幼儿体外循环术后发生CLS的独立危险因素。其中CPB时间是最重要的独立危险因素,即CPB时间越长,发生CLS的危险性就越高。造血干细胞移植治疗中，离不开应用细胞毒化疗药物进行移植前预处理，各种细胞因子[如白细胞介素-2(IL-2)、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）]的应用机会也很多。另外，由于受者经过清髓和严重免疫抑制处理，容易发生严重感染。因此，移植治疗中较易并发CLS。异基因移植中最常应用的环孢素A，也可引起CLS。临床上最常见的病因为脓毒症,原发病有烧伤、感染、ARDS、过敏、严重创伤、急性胰腺炎等。在内毒素及炎性介质的作用下出现毛细血管内皮细胞的广泛损伤。严重创伤、烧伤虽然为局部病变但可诱发全身炎性介质的大量释放,而产生全身炎性反应综合征。CLS的发病机理，目前比较公认的是细胞因子介导的血管内皮损伤学说。生理条件下根据血管内外渗透浓度的改变,水和电解质可通过毛细血管屏障进入组织间隙,而白蛋白等分子质量稍大的物质则不能。但在各种病因导致的炎性反应的病理情况下,单核巨噬细胞系统激活而释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6、血小板活化因子、磷酯酶A2等促炎性细胞因子,其中主要为TNF-α。促炎性细胞因子进一步激活多形核白细胞和内皮细胞等效应细胞,使这些效应细胞释放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代谢并释放血栓素A2、前列腺素I2等炎性介质,形成瀑布效应并介导免疫反应参与,引起全身炎性反应综合征。在炎性介质作用下,毛细血管内皮细胞损伤,血管内皮细胞收缩,细胞连接分离、出现裂隙,血管通透性增高。另外,内毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集可直接损伤毛细血管内皮细胞。毛细血管通透性增高后不能阻留相对分子质量小于200×103的分子,严重时相对分子质量为900×103的分子也不能阻留,血管内白蛋白等大分子物质渗漏到组织间隙,引起组织间隙胶体渗透压升高,血管内水分进入组织间隙而引起全身水肿和有效循环血量下降,导致全身组织器官缺血、缺氧。同时肺内出现不同程度的渗出导致低氧血症,组织缺氧进一步加重,形成恶性循环。CLS的危害是从局部炎症改变到不能有效控制的大范围炎症病变,严重时可发生多器官功能障碍综合征甚至多器官功能衰竭。物理因素细胞因子内毒素血流动力学CPB过程中，血液直接暴露于非生物性材料，导致内皮细胞溶解或从基膜上脱落，从而使血管内皮完整性受损。中性粒细胞氧自由基CPB存在血管内皮损害的因素物理因素细胞因子内毒素血流动力学CPB过程中，血流动力学发生了极大的改变，产生各种生物机械力包括流体剪切力和流体压力等，这使得血管内皮的细胞骨架发生改变，屏障功能丧失。中性粒细胞氧自由基CPB存在血管内皮损害的因素物理因素细胞因子内毒素血流动力学CPB过程中，内脏血供急剧减少，内毒素通过缺血的肠壁进入血液循环，使血中内毒素的水平升高，内毒素直接作用于内皮细胞，使其通透性增加。另一方面，内毒素引起炎性细胞释放多种炎性介质和细胞因子，间接地引起内皮细胞屏障功能的改变。中性粒细胞氧自由基CPB存在血管内皮损害的因素物理因素细胞因子内毒素血流动力学CPB可诱发IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等细胞因子的释放。它们中的大部分能直接作用于血管内皮细胞，引起内皮的屏障功能障碍。中性粒细胞氧自由基CPB存在血管内皮损害的因素物理因素细胞因子内毒素血流动力学CPB中会产生大量的氧自由基，损害血管内皮细胞功能。中性粒细胞氧自由基CPB存在血管内皮损害的因素物理因素细胞因子内毒素血流动力学CPB还可通过激活中性粒细胞损伤血管内皮细胞。众多因素的综合作用，导致血管内皮细胞屏障能严重受损，血管内皮通透性发生改变。中性粒细胞氧自由基CPB存在血管内皮损害的因素产科重度子痫前期也可合并CLS。因全身小动脉痉挛，导致血管壁紧张性增加，管内压力增高，管腔狭窄，周围阻力增大，血管内皮细胞损伤，通透性增加，大量蛋白及体液渗漏到组织间隙而致血浆蛋白降低。血管内皮细胞的损伤可激活炎性细胞因子的大量释放，引起广泛的毛细血管内皮细胞损伤，运输通道孔径增大、血管通透性进一步增高，血管内白蛋白渗漏加剧，引起组织间隙胶体渗透压升高、间质水肿、胸腹腔渗液、有效循环血量下降等。同时由于肺水肿，低氧血症，组织缺氧，加重毛细血管内皮细胞损伤，血管内皮的损伤又进一步加重子痫前期，二者互为因果，相互影响，恶性循环。关于新生儿和儿童重症相关CLS临床关注甚少，病理研究也亟待加强。CLS的临床表现：具体特征：以低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三联征伴随全身水肿。具体表现为血压下降、体液潴留、体重增加、肺水肿、腹水、低白蛋白血症,严重时可引起心、肺、肾等多器官功能衰竭(MODS)。临床上CLS可以分为两期,即毛细血管渗漏期和恢复期。(1)毛细血管渗漏期，又称强制性血管外液体扣押期：此期持续约1～4d,血管内的液体和大分子急剧地渗出血管外,毛细血管不能阻留200ku的分子,甚至有些900ku的大分子亦不能阻留,临床上可引起严重低血压、弥漫性全身水肿、腹水、胸腔积液、心包积液、心、脑、肾等重要脏器血液灌注严重不足。实验室检查示:血液浓缩、白细胞增高、白蛋白降低。(2)毛细血管恢复期，又称血管再充盈期：此期毛细血管通透性增高现象逐步纠正,大分子、血浆回渗到血管内,血容量恢复。此时若继续大量补液,常会引起急性肺间质水肿、肺泡萎缩、气体弥散障碍、动静脉血分流增加、血氧含量下降、氧转运量减少、低氧血症和组织缺氧,形成恶性循环,是死亡的主要原因。故应在血流动力学监测的条件下补液。诊断低血压/休克和低血容量的患者合并水肿，应该考虑CLS。诊断CLS的方法为输入白蛋白后测定细胞外液菊粉分布容量和进行生物电阻抗分析,观察胶体渗透浓度的改变。此方法虽安全无创,但价格昂贵不适在临床推广应用。目前诊断CLS主要根据临床表现及实验室检查。如果存在脓毒症或外伤等致病因素,同时出现全身性水肿、血压及中心静脉压均降低、少尿、体质量增加、低蛋白血症、补充小分子晶体物质后水肿更加严重等可临床诊断CLS。鉴别诊断（1）系统性CLS（SCLS）：SCLS最初于1960年由Clarkson等报道,可无诱因反复发作，是一组少见的原因不明的低容量性低血压、血液浓缩、低蛋白血症、全身水肿,多数情况下伴有异型球蛋白血症的临床综合征,具有较高的病死率。SCLS无明确的病因或诱因；CLS病因明确。SCLS反复发作,静止期从4d至12个月不等；CLS一般只发作一次,随着原发疾病的好转,毛细血管渗漏可完全逆转,原发疾病治愈后CLS不再发作。多数SCLS患者有持续异常γ球蛋白血症,少数患者最终可进展为多发性骨髓瘤；CLS患者一般没有γ球蛋白血症。（2）遗传性血管性水肿：该病为先天性常染色体显性遗传病,由于C1INH(C1酯酶抑制剂)缺陷引起,C2、C4等补体成分大量消耗而裂解产物增多,血管活性肽激活,导致血管性水肿的发生。其水肿多发生在皮下组织较疏松部位,常累及呼吸道和胃肠道,一般不发生全身性水肿,活性减低的雄激素可控制症状并预防复发。（3）植入综合征（engraftmentsyndrome，ES）：造血干细胞移植相关CLS需与ES鉴别，ES也是移植早期较常见一种并发症，临床表现与CLS相似。ES诊断的前提条件是移植后达到粒细胞植入标准，一般ES应出现在中性粒细胞植入后（ANC＞0.5×109/L，连续2d）96h内。2001年Spitzer提出造血干细胞移植并发ES的诊断标准，其主要诊断标准为：①体温≥38.3℃，无确定感染源；②非药物所致的红斑性皮疹，累及全身皮肤25％以上；③表现为弥漫性肺浸润的非心源性肺水肿及缺氧症状。还有4条次要诊断标准：①肝功能异常，总胆红质≥34μmol/L或转氨酶水平≥基值2倍以上；②肾功能不全，血肌酐≥基值2倍以上；③体重增加（≥基础体重的2.5％以上）；④不能由其他原因解释的一过性脑病。确诊需要3条主要标准或2条主要标准加1条以上次要标准。新生儿CLS需要与硬肿症鉴别。硬肿症可由寒冷、感染、缺氧、早产引起，重型可发生休克、肺出血和DIC。多发生体温不升，在35℃以下，重症低于30℃，体核温度（肛温）可能低于体表温度（腋温）；硬肿的特点为冷、硬、肿，发生顺序：小腿-大腿外侧-下肢-臀部-面颊-上肢-全身，有时只硬不肿，则皮肤颜色苍白，犹如橡皮，范围较局限，只影响大腿和臀部，这种情况常发生在感染性疾病引起的硬肿症；复温和抗凝治疗有效。而CLS的少有体温不升；水肿多为凹陷性，肿比硬明显，特别是下坠部位明显；低蛋白血症；这些特点有助于区别。治疗原发病积极治疗原发病是控制CLS最根本措施,如对脓毒症患者进行早期集束化治疗,对创伤失血的患者及时止血、输血治疗等。CLS的防治药物防治Tahirkeli等报道特布他林和氨茶碱是预防CLS发生的有效药物。特布他林、氨茶碱能增加细胞内AMP,可通过松弛内皮细胞改善毛细血管通透性,此外特布他林有抗炎成分,能调节细胞因子的产生。Zhang等发现对于缺乏C4A基因的病人术前补充富含C4A基因的血浆能够将体外循环术后发病率降低97%。Eric等通过实验证明自然杀伤细胞、多形核嗜中性粒细胞在IL-2介导的肺CLS中发挥重要作用。CLS的防治药物防治移植相关性CLS的预防比较困难，因为细胞毒药物、细胞因子及CsA的应用不可避免，且CLS的发生发展常较迅速，几乎无前驱症状。移植期间对患者进行严格的全环境保护以预防感染的发生，早期发现感染并积极有效控制感染，能在一定程度上防止CLS发生。考虑CLS与静脉应用CsA有关时，可将CsA改为口服应用或用其他药物替代CsA预防GVHD。CLS的防治液体治疗CLS病人急性休克期的死亡是由于缺乏有效的血管灌注,对于纠正休克引起的组织低灌注和缺氧的关键是毛细血管渗漏期的液体治疗。液体治疗的目标是恢复正常血容量、改善循环功能、维持重要脏器的供氧。CLS的防治补液的种类：CLS病人早期进行目的明确的液体复苏对改善预后有着明显的效果,应该选择什么类型的液体进行复苏还存在争议。目前,临床上进行容量复苏的液体主要为：晶体液血液血浆代用品CLS的防治方向性医院重点专科发展的过程是沿着由初级到高级再到超级的方向前进的，即由科室建设到学科建设再到科学建设。发展不可能逆向，即不可能由科学建设开始，向后依次进行前两个阶段建设，因为那不是建设医院专科而是建设基础研究所。132血液血液制品包括血细胞、血浆和血浆蛋白成分。输血可以补充血容量、改善血循环、增加携氧能力、提高血浆蛋白、增进凝血功能。由于血源有限并且可能传播病毒性疾病和引起免疫性疾病的发生且输血对器官灌注、氧供及免疫功能甚至是有害的,故血及血制品的使用大大减少,仅用于提高血红蛋白水