搜索
1药物效应动力学刘毅【教学目的】掌握药物作用的基本规律；量效关系有关概念，药物与受体相互作用相关概念。熟悉药物作用机制。了解受体类型和第二信使。【教学重点与难点】本章重点是药物的基本作用、量效关系曲线、药物-受体相互作用；难点是受体－信号转导、不良反应类型以及量效关系曲线。【教学内容】第一节药物作用的一般规律（一）药物作用（drugaction）：是指药物与机体细胞通过分子相互作用而产生的初始作用（二）药物的效应（effect）：是药物初始作用的结果，是机体反应的表现，如去甲肾上腺素激动血管平滑肌上的α受体，结果使血管收缩血压上升。（三）兴奋（excitation）：药物效应的基本类型，主要是改变机体固有的生理、生化功能，使原有功能增强称，如咖啡因兴奋中枢、呋噻米增加尿量；（四）使原有功能减弱称抑制（inhibition），如地西泮催眠、阿司匹林解热。过度兴奋可产生惊厥，亦可转入衰竭，过度的抑制可引起麻痹（paralysis）。同一药物也可表现出相反或双向效应，如阿托品因解除迷走神经对心脏的抑制而使心率加快，但对肠平滑肌则引起抑制。甚至有的药对同一类组织亦可产生不同的效应，如肾上腺素使骨骼肌血管舒张，而对内脏血管则引起收缩。（五）此外，有些药是通过抑制或杀灭病原体而发挥药理效应，如抗生素等化学治疗药。2各种维生素及无机盐类药物是补充机体的不足（六）药物作用的选择性：药理效应的专一性称为选择性（selectivity），或指药物往往只对少数组织器官或病原体产生明显的作用。如麦角新碱选择性兴奋子宫平滑肌；青霉素选择性杀灭革兰氏阳性细菌。选择性低的药物，作用范围广，可影响机体多种功能，临床应用时针对性不强，副作用较多，如阿托品。但就抗菌药而言，对病菌不明的感染，抗菌谱广是其优点。选择性高的药物作用范围窄，应用时针对性强，特效意义较大，副作用也较少。但选择性作用具有相对性，随剂量增加效应也会变得广泛，如咖啡因选择性兴奋大脑皮层引起苏醒，剂量过大亦可兴奋脊髓而致惊厥。（七）治疗作用（therapeuticaction）凡符合用药目的，达到防治疾病的作用称治疗作用（治疗效果、疗效），根据治疗效果分为对因治疗与对症治疗。1.对因治疗（etiologicaltreatment）指消除原发致病因子的治疗，以达到彻底治愈疾病的目的。如抗生素杀灭体内致病微生物；解毒药促进体内毒物消除等，此外，替代治疗（replacementtherapy），如补充营养物或代谢物质不足，也起到部分对因治疗作用，故又称补充治疗。2.对症治疗（symptomatictreatment）指改善疾病症状的治疗，如阿司匹林的解热镇痛作用。一般讲对因治疗更重要，但对诊断不明，或一些重危急症，如休克、心衰、脑水肿、高热、惊厥等，对症治疗对维持重要的生命指标，争取对因治疗的时间更为迫切。因此临床用药应根据病人的具体情况，急则治标（对症）、缓则治本（对因）、或标本兼治的原则，妥善处理好二者相辅相成的关系。（八）不良反应（adversereaction，ADR）是指不符合药物治疗目的并给病人带来不适，甚至有危害的反应。多数不良反应是药物固有作用的延伸，一般可预知，但不一定可以避免。少数较严重的不良反应，难以恢复者称药源性疾病（drug-induceddisease）如庆大霉素引起耳聋。药物不良反应常见以下几种类型。31.副作用（sideeffect）是指药物在治疗量时，出现了与治疗目的无关的不适反应。一般较轻，多数是可逆性功能变化，副作用的原因是药物作用选择性低，作用广泛所致，当某些效应被用作治疗目的时，其它效应就成了副作用，故可预知不易避免但可设法纠正。如麻黄素平喘时，晚上配伍催眠药，可纠正麻黄素因中枢兴奋所致失眠。2．毒性反应（toxicreaction）是指用药剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。一般较重，但可预知，也是一种可以避免的不良反应。有时由于病理状态，遗传缺陷或合并用药使机体敏感性增加，即使治疗量也可出现毒性反应。短期内用药过量引起的毒性称急性毒性（acutetoxicity）以损害呼吸、循环和神经系统为主。长期用药体内蓄积过多而逐渐产生的毒性，称慢性毒性（chronictoxicity），常损伤肝、肾、骨髓及内分泌功能。定期检查血液及尿液等有关生化指标，掌握好用药剂量，给药间隔及控制疗程，是预防毒性反应的重要措施。致畸（teratogenesis）、致癌（carcinogenesis）、致突变（mutagenesis）的“三致”反应属慢性毒性范畴，是药物损伤了细胞遗传物质所致的特殊毒性作用。可用来评价药物的安全性。早期妊娠是致畸敏感期，必须避免使用致畸及可能致畸的药物。肯定致畸的药物：反应停、甲氨喋呤及环磷酰胺等抗癌药、已烯雌酚、雄激素类、碳酸锂、苯妥英钠、丙戊酸、三甲双酮、香豆素类、异维A酸、青霉胺、灰黄霉素等。很可能致畸的药物：四环素、口服降糖药、甲硝唑、氯噻酮、噻嗪类、三环类抗抑郁药、孕激素、糖皮质激素、奎宁、氯喹等。可能致畸的药物：麻醉药、抗组胺药、水杨酸盐、地西泮等。3．后遗效应（residualeffect）指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时仍残存的药理效应。如服用长效巴比妥类催眠药后，次晨仍感困倦乏力的现象；久用糖皮质激素使肾上腺皮质功能低下，停药后数月内也难以恢复。4．停药反应（withdrawalreaction）指长期用药后突然停药，使原有疾病加剧的反应，又称“反跳”。如久服可乐定降血压，停药次日血压又急剧回升。5．变态反应（allergicreaction）是机体接受药物刺激后发生的异常免疫反应，可引起4生理功能障碍或组织损伤。非肽类药物可作为半抗原与机体蛋白结合成全抗原后，刺激体内产生抗体（一般7～10日），当再次接触抗原时即引起免疫反应，也称过敏反应（hypersensitivereaction）。常见于过敏性体质的病人，尽管发生率较低但对机体危害性大，多数情况不易预测，过敏反应的性质与药物原有效应无关，反应程度与剂量无关。不同的药物、不同的个体其过敏反应的临床表现差异很大，症状轻重不一，轻则皮炎、皮疹、药热，重则骨髓抑制、肝、肾功能损害、休克甚至死亡。一般停药后可恢复，再次用药可再次发生。防止变态反应的主要措施，是全面了解患者的过敏史及熟悉可能引起变态反应的药物。有些药用前应进行皮肤过敏试验，如青霉素、链霉素，皮试阳性者禁用。6．特异质反应（idiosyncraticreaction）指少数人因先天遗传性异常，而导致对某些药的反应特别敏感，反应性质与药物固有作用基本一致，反应的程度与剂量成比例。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PDH）缺乏者，服伯氨喹或磺胺药后极易引起急性溶血。第二节药物的量效关系与构效关系一药物的量效关系在一定范围内同一药物药理效应的强弱与剂量大小或浓度高低呈一定比例关系，即量效关系（dose-effectrelationship）。因药理效应与血药浓度更密切，故也常用浓度-效应关系（concentration-effectrelationship）（一）剂量的概念用药的份量称剂量（dose）。1．最小有效量（阈剂量，thresholddose）引起效应的最小剂量。2．治疗量（therapeuticdose）或常用量是对大多数人安全而有效的剂量，是比最小有效量大，比最小中毒量小得多的剂量。医生按患者具体情况一般在常用量范围内增减。3．极量（maximaldose）是药典对剧毒药品规定的最大允许用量，又称最大治疗量。它大于常用量，小于最小中毒量，是临床安全用药的极限，超过极量很容易引起毒性反应，因此处方时一般不用极量，更不得超过极量，否则造成意外事故，医生应负法律责任。54．中毒量及致死量超过极量引起毒性反应的剂量称中毒量（toxicdose），引起毒性反应的最小剂量称最小中毒量。引起中毒致死的剂量称致死量（lethaldose）。（二）量反应与质反应进行药效学研究时必须确定相应的观察指标，因观察效应指标的不同，又分为量反应及质反应，相应有量反应量效曲线及质反应量效曲线。1．量反应（gradedresponse）指药理效应的强弱呈连续性量的变化，效应指标可用具体数值或最大反应百分率表示者称量反应（属计量资料），如心率快慢、血压高低、血糖水平，肌肉张力程度等，以效应强度作纵座标，所得曲线称量反应量效曲线，为一先陡后平的曲线，横座标改用对数剂量（或浓度）则曲线呈对称S型（图2-1）。该曲线可定量表示药物反应特点，可用于测定药物的最大效应（maximaleffect,Emax）、测定50%最大效应（0.5Emax）及最小效应。曲线中段斜率最大（陡），说明剂量稍有增减效应变化随之明显。斜率大的药物提示药效较猛烈，曲线平坦药效较温和。2．质反应（quantalresponse）观察药理效应只能用阳性或阴性（如死亡、惊厥、麻醉、哮喘等出现与否）的性质变化来表示者称质反应（属计数资料），效应指标是阳性反应率，在单个指标中其阳性率的分布基本呈正态分布型，如以累加阳性率与对数剂量（或浓度）作图，则6质反应的量效曲线也呈对称S型（图1-2-2）。图1-2-2质反应的量效曲线频数分布曲线：100个人的有效剂量分布情况（常态分布）；累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线。能使群体中有半数个体出现某一效应的剂量称半数有效量（ED50），因采用反应指标的不同，又有半数中毒量（TD50）及半数致死量（LD50）等。在质反应量效曲线的中段斜率陡还说明个体差异较小。（三）效能与效价在量效关系中，效能与效价强度常用于评价两个药物或两个以上药物的作用特点。1效能（efficacy）指在最高允许剂量时所能产生的最大效应（Emax），此时再增加剂量效应也不会增强，反而只能引起毒性。效能反映药物的内在活性，由药物固有性质所决定。高效能药物所产生的效应，是低效能药物无论多大剂量也无法产生的。如吗啡是高效能镇痛药能解除剧痛，而阿司匹林只能缓解轻度及中度疼痛。2效价强度（效价，potency）指引起同等效应（如1/2Emax）时所需剂量的大小，所需剂量越小，效价强度越大，即效价强度与等效剂量成反比。效价反映药物与受体的亲和力，常用于同类药物之间等效剂量比较。如吗啡有效剂量每次10mg，而度冷丁是100mg，效价强度前者7是后者的10倍。评价药物时既要看效价，更要看效能，二者多数一致，少数例外。如氢氯噻嗪排纳利尿的效价强度大于呋噻米，但后者的最大效能却远大于前者，故重症水肿时宜选用高效能的呋噻米可获较好利尿效果。综上所述，药物的量效关系是量变到质变的关系，企图增加剂量或延长疗程来提高疗效是很有限的，过量用药是十分危险的，医生掌握好剂量是发挥治疗作用的前提。区别效价与效能有助于更客观地选择用药。二药物的安全性评价每个药物的作用都有双重性，临床用药时要权衡利弊，评价药物安全性的指标主要有以下几点。（一）半数致死量（LD50）是使50%动物出现死亡的剂量，LD50越大，药物毒性越小，LD50常用于临床前药理研究检测药物毒性大小。（二）治疗指数（therapeuticindex，TI），前面已提到纵座标上的药理效应，可分别用疗效指标或毒性指标表示，所绘两条量效曲线在横座标上的剂量距离，可以提示药物安全性大小，一般是比较LD50与ED50之间的距离，距离越大越安全，因此，常用LD50与ED50（或TD50与ED50）之比值来反映药物的安全性，该比值称治疗指数，一般讲TI越大越安全。治疗指数（TI）=）半数有效量（）半数致死量（5050EDLD鉴于治疗指数未考虑到药物达到最大效应时的毒性情况，故单用治疗指数不能完全严格地反映药物的安全性。8图1-2-3药物的治疗指数和可靠安全系数如图1-2-3所示，A、B两药的LD50及ED50相同，TI也相同，但两药的量效曲线的斜率并不相同，B药表示疗效的曲线与表示毒性的曲线首尾有重叠，即TD5小于ED95，未达最大效应时已有10%动物死亡。而A药首尾无重叠，在ED95和ED99时仍无动物死亡，故A、B两药虽然TI相同，但实