分化型甲状腺癌诊治指南

分化型甲状腺癌诊治指南(解读)西安交通大学第一附属医院崔晓海前言•近年来我国甲状腺癌的发病率呈现增高的趋势•非必要的甲状腺结节的手术率也显著升高•甲状腺癌的术式、放射性碘治疗、TSH抑制疗法和甲状腺癌复发的监测等方面均缺乏共识和规范。在女性恶性肿瘤中上升惊人！甲癌的流行病学特征•1甲状腺癌约占人体恶性肿瘤的0.2%－1%。•2据中山医科大学肿瘤医院资料统计，•甲状腺癌占头颈恶性肿瘤的3.06%。•3女性多于男性，一般为2～4：1，•发病年龄一般为21－40岁，以40岁左右中年人居多。二甲状腺癌的病因•甲状腺癌的病因尚不明了，可能与下列因素有关：•（1）放射线照射的致癌作用：（2）良性甲状腺病变癌变：如甲状腺瘤和结节性甲状腺肿。（3）内分泌紊乱：甲状腺乳头状腺癌与TSH关系较为密切。（4）遗传因素：甲状腺髓样癌可能与染色体遗传有关。1.乳头状癌2.滤泡状癌3.Hürthle细胞癌4.髓样癌5.未分化癌2019年NCCN指南的病理分型扩散与转移•1.甲状腺内扩散：甲状腺有丰富的淋巴网，肿瘤可在腺体内扩散。2.甲状腺外扩展：突破甲状腺包膜，侵犯甲状腺周围组织，如气管、食管、喉返神经和甲状软骨等。3.淋巴结转移：常可转移至颈深上、中、下组淋巴结，以中，下组为常见；喉前淋巴结，喉返神经淋巴链，锁骨上淋巴结和纵隔淋巴结也可以转移4.远处转移：甲状腺癌常可发生远处转移，•以肺转移最多，其次为骨转移。•不同病理类型甲状腺癌有各自的临床特点：•（1）乳头状腺癌(PTC)最常见，约占甲状腺癌的60%～70%，女性和40岁以下患者较多。恶性度低，病程发展缓慢，从发现肿块至就诊时间，5年以上者占31.8%，病程最长者可达20年以上。肿瘤多为单发，原发灶可以很小。颈淋巴结转移灶发生率高、出现早、范围广、发展慢、可有囊性变。甲状腺乳头状腺癌预后好。•（2）滤泡性腺癌(FTC)•本病约占甲状腺癌的15%-20%，可见于任何年龄，平均年龄较乳头状腺癌高，多见于中年女性。恶性程度较高，易发生远处转移，以血行转移为主，常转移到肺和骨。原发瘤一般较大，多为单侧。淋巴结转移一般较迟发生，多为较晚期的表现。•（3）髓样癌(MTC)•本病约占甲状腺癌的5%-10%，较少见，常易误诊为未分化癌。甲状腺髓样癌病人大多数以甲状腺肿块而就诊，病程10天至20年不等，部分患者以颈淋巴结肿大而就诊。大多数患者无特殊不适，部分患者可有吞咽障碍、声嘶、咳嗽、呼吸困难等症状，•少数患者有远处转移症状。•MTC来源于滤泡旁细胞（C细胞），能产生降钙素（CT）、前•列腺素（PG）、5-羟色胺（5-HT）、肠血管活性肽（VIP）等。•患者可有腹泻、面部潮红和多汗等类癌综合症或其它内分泌失调•的表现。•（4）未分化癌(ATC)•未分化癌又称间变癌，是一种高度恶性的肿瘤，约占甲状腺癌的8%。其发病平均年龄一般在60岁以上。病情进展迅速为其最主要的临床特征。肿块很快累及邻近组织器官出现声嘶、咳嗽、吞咽困难及颈部疼痛等症状。检查时可见甲状腺及颈部弥漫性巨大实性肿块，质硬、固定、边界不清，广泛侵犯周围组织。•颈部淋巴结转移率高，常发生血道转移。超过90%的甲状腺癌为DTC。DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞主要包括甲状腺乳头状癌PTC和甲状腺滤泡状癌FTC，少数为嗜酸性细胞肿瘤。低分化型甲状腺癌也属于DTC范畴。DTC的治疗方法主要包括：•手术治疗•术后131I治疗•TSH抑制治疗其中，手术治疗最为重要，直接影响本病的后续治疗和随访，并与预后密切相关。手术治疗甲状腺的切除范围颈部淋巴结的处理手术治疗如何确定分化型甲状腺癌（DTC）患者的手术切除术式？？需要考虑以下因素：肿瘤大小；有无侵犯周围组织；有无淋巴结和远处转移；单灶或多灶；童年期有无放射线接触史；有无甲状腺癌或甲状腺癌综合征家族史；性别、病理亚型等其他危险因素。应根据临床TNM（cTNM）分期、肿瘤死亡/复发的危险度、各种术式的利弊和患者意愿，细化外科处理原则，不可一概而论。DTC的甲状腺切除术式主要包括•全/近全甲状腺切除术•甲状腺腺叶+峡部切除术。保留病变侧后部甲状腺组织（＞1g）的次全切除术不适用于治疗甲状腺癌（ATA)DTC的全/近全甲状腺切除术适应证包括：①童年期有头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史；②原发灶最大直径4cm；③多癌灶，尤其是双侧癌灶；④不良的病理亚型，低分化型甲状腺癌；。⑤已有远处转移，需行术后131I治疗；⑥伴有双侧颈部淋巴结转移；⑦伴有腺外侵犯（如气管、食管、颈动脉或纵隔侵犯等）。全/近全甲状腺切除术的相对适应证是：肿瘤最大直径1～4cm，伴有甲状腺癌高危因素或合并对侧甲状腺结节。甲状腺腺叶+峡部切除术的适应证为：局限于一侧腺叶内的单发DTC，并且肿瘤原发灶≤1cm、复发危险度低、无童年期头颈部放射线接触史、无颈部淋巴结转移和远处转移、对侧腺叶内无结节。甲状腺腺叶+峡部切除术的相对适应证为：局限于一侧腺叶内的单发DTC，并且肿瘤原发灶≤4cm、复发危险度低、对侧腺叶内无结节；微小浸润型FTC。我们该怎么做？1、至少要切一侧腺叶2、对侧腺叶全或无颈部淋巴结的处理甲状腺的解剖甲状腺的血供：甲状腺上动脉——发自颈外动脉甲状腺下动脉——发自锁骨下动脉甲状腺最下动脉（10%）——发自头臂干甲状腺动脉与气管、食管动脉有广泛吻合甲状腺的静脉：甲状腺上、中静脉——汇入颈内静脉甲状腺下静脉——汇入无名静脉甲状腺上静脉甲状腺下动脉甲状腺中静脉甲状腺上动脉甲状腺下静脉左喉返神经20%～90%的DTC患者在确诊时即存在颈部淋巴结转移，多发生于颈部中央区。28%～33%的颈部淋巴结转移在术前影像学和术中检查时未被发现，而是在预防性中央区淋巴结清扫后得到诊断，并因此改变了DTC的分期和术后处理方案。•推荐2-2：DTC术中在有效保留甲状旁腺和喉返神经情况下，行病灶同侧中央区淋巴结清扫术（推荐级别B）•推荐2-3：对cN1b的DTC患者，行侧颈区淋巴结清扫术（推荐级别B）。按分区切除优于仅切除受累淋巴结。•推荐2-4：根据VI区转移淋巴结的数量和比例，DTC原发灶的位置、大小、病理分型和术中对非VI区淋巴结的探查情况等，进行综合评估，对部分临床颈部中央区淋巴结转移（cN1a）患者，行择区性颈淋巴结清扫术（推荐级别C）。•对cN1b的DTC患者，行侧颈区淋巴结清扫术已达成共识，建议行功能性清扫，在保证彻底清扫的前提下，尽可能保留功能和外形，严禁“摘果式”手术。DTC的术后分期和复发危险度分层DTC的术后分期和复发危险度分层有助于：①预测患者的预后；•②指导个体化的术后治疗方案，包括131I治疗和TSH抑制治疗等，以减少复发率和死亡率；•③指导个体化的随访方案；•④交流患者医疗信息。目前最常使用的肿瘤术后分期系统为美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期(2019)•但是，AJCCTNM分期系统预测的仅是死亡危险度而非复发危险度。•对于DTC这种长期生存率较高的恶性肿瘤，更应对患者进行复发危险度分层。低危组符合以下全部条件者：（1）无局部或远处转移；（2）所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除；（3）肿瘤没有侵犯周围组织；（4）肿瘤不是侵袭型的组织学亚型，并且没有血管侵犯；（5）如果该患者清甲后行全身碘显像，甲状腺床以外没有发现碘摄取中危组符合以下任一条件者：（1）初次手术后病理检查可在镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯；（2）有颈淋巴结转移或清甲后行131I全身显像发现有异常放射性摄取；（3）肿瘤为侵袭型的组织学类型，或有血管侵犯；高危组符合以下任一条件者：（1）肉眼下可见肿瘤侵犯周围组织或器官（2）肿瘤未能完整切除，术中有残留；（3）伴有远处转移；（4）全甲状腺切除后，血清Tg水平仍较高；（5）有甲状腺癌家族史放射性核素131I治疗•很多分化性甲状腺癌具有吸碘功能，放射性碘高度浓集于肿瘤组织中，可起内放射治疗作用，而对周围组织放射损伤很小。•对于复发或远处转移而又不能手术切除的病灶，只要肿瘤内含有功能性的滤泡成分能显示出吸碘功能，就可以用放射性碘治疗。DTC术后131I清甲的意义如下：•①利于通过血清Tg和131I全身显像（wholebodyscan,WBS）监测疾病进展。•②是131I清灶治疗的基础。•③清甲后的WBS、单光子发射计算机断层成像（SPECT）/CT融合显像等有助于对DTC(分化型甲癌)进行再分期。•④可能治疗潜在的DTC病灶。131I治疗适应症：1.高危复发危险分层患者强烈推荐2.中危复发危险分层患者可考虑3.低危复发危险分层患者不推荐4.2015ATA指南，低危人群淋巴结受累≤5个，已不推荐，但从随访角度可行131I治疗。手术后行131I治疗的DTC患者，如何评估肿瘤是否临床治愈？？•手术后行131I治疗的DTC患者，如满足下列标准，可被认定为“肿瘤临床治愈”：•①没有肿瘤存在的临床证据。•②没有肿瘤存在的影像学证据。•③清甲治疗后的Rx-WBS没有发现甲状腺床和床外组织摄取131I。•④TSH抑制状态下和TSH刺激后，在无TgAb干扰时，测不到血清Tg（一般为Tg1ng/mL）。DTC术后TSH抑制治疗的作用和副作用TSH的一般认识腺垂体分泌TSH一方面受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)的促进性影响另方面又受到T3、T4反馈性的抑制性影响，二者互相拮抗，它们组成下丘脑-腺垂体-甲状腺轴TSH与TSHRTSH通过与甲状腺细胞膜上的TSH受体(TSHR)结合，促进甲状腺激素的分泌，提高甲状腺的摄碘能力并促进甲状腺激素的合成、释放，对甲状腺组织的生长、分化等起着非常重要的作用。TSH抑制治疗：术后给予超生理需要量的LT4反馈性抑制TSH释放，进而减少对DTC组织中TSHR的刺激，抑制甲状腺组织（肿物）的生长。•DTC术后TSH抑制治疗是指手术后应用甲状腺激素将TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度，一方面补充DTC患者所缺乏的甲状腺激素，另一方面抑制DTC细胞生长。•TSH抑制治疗用药首选L-T4口服制剂。TSH抑制水平与DTC的复发、转移和癌症相关死亡的关系密切，特别对高危DTC者，这种关联性更加明确。TSH2mU/L时癌症相关死亡和复发增加•高危DTC患者术后TSH抑制至0.1mU/L时，肿瘤复发、转移显著降低。低危DTC患者术后TSH抑制于0.1～0.5mU/L即可使总体预后显著改善，而将TSH进一步抑制至0.1mU/L时，并无额外收益。•某些低分化DTC的生长、增殖并非依赖于TSH的作用，对此类患者，即便将TSH抑制到较低的水平，仍难以减缓病情进展。副作用•长期使用超生理剂量甲状腺激素，会造成亚临床甲亢。特别是TSH需长期维持在较低水平（0.1mU/L）时，可能影响DTC患者的QOL•导致患者心血管病相关事件住院和死亡风险增高•增加绝经后妇女骨质疏松症（OP）的发生率，并可能导致其骨折风险增加近年来，TSH抑制治疗的理念发生了转变，提倡兼顾DTC患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作用风险，制定个体化治疗目标，摒弃单一标准。•推荐2-26：基于DTC患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作用风险，设立DTC患者术后TSH抑制治疗的个体化目标（推荐级别C）。•问题39.TSH抑制治疗的L-T4剂量和调整•对已清除全部甲状腺的DTC患者，抑制治疗的L-T4剂量通常高于单纯替代剂量，平均约为1.5～2.5μg/kg/d；老年（尤其年龄80岁以上）患者中，达到TSH抑制的L-T4剂量较年轻人低20%～30%。以体重60KG为例，90～150μg/d•L-T4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异。以甲状腺已完全清除者为例：年轻患者直接启用目标剂量；年龄50岁以上的患者，如无心脏病及其倾向，初始剂量50μg/天；如患者有冠心病或其它高危因素，初始剂量为12.5～25μg/天，甚至更少，增量更缓，调整间期更长，并严密监测心脏状况。•L-T4剂量调整阶段，每4周左右测定TSH，达标后1年内每2～3个月、2年内每3～6个月、5年内每6～12个月复查甲状腺功能，以确定TSH维持于目标范