最新卡泊芬净在血液科患者肺部真菌感染治疗中的几点启示

卡泊芬净在血液科患者肺部真菌感染治疗中的几点启示目录•前言•卡泊芬净对肺部曲霉菌感染的疗效•念珠菌感染的特点及防治现状•肺孢子菌肺炎的诊治侵袭性肺部真菌感染（IPFI）的定义•IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染。•分为原发和继发2种类型。•引起IPFI常见的真菌：曲霉属、念珠菌属、隐球菌属、接合菌、肺孢子菌中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志;2006;45(8);697-700.分布(%)菌属普通病房(n=3,640)血液恶性肿瘤(n=1,010)造血干细胞移植(n=377)HIV(n=263)新生儿监护病房(n=54)实体器官移植(n=886)实体肿瘤(n=863)外科(非移植)(n=1,906)合计(n=6031)念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌属8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.62.PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–532004-2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布2*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌，9例交链孢霉，3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌，13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉仅供医学药学专业人士阅读曲霉菌属和念珠菌属是血液科患者侵袭性真菌感染的主要病原体肺部真菌感染预后不佳，死亡率高转归总数痊愈好转恶化全因死亡归因死亡无法判断所有病例474153(32.3)165(34.8)10(2.1)98(20.7)38(8.0)48(10.1)肺念珠菌病16222(13.6)56(34.6)3(1.9)61(37.7)19(11.8)20(12.4)肺曲霉病18089(50.6)58(33.0)4(2.3)10(5.7)4(2.3)15(8.5)肺隐球菌病7430(40.0)33(44.0)0(0)3(4.0)2(2.7)9(12.0)例数（%）一项多中心回顾性研究，纳入中国10个城市16个中心的所有满足诊断标准（EORTC/MSG标准与中华医学会“肺真菌病诊断与治疗专家共识”临床确诊标准）的肺真菌病患者，总计474例。收集临床、微生物学及影像学资料并进行回顾性分析。刘又宁等.中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病.患者的多中心回顾性调查中华结核和呼吸杂志.2011;34(2);86-90.•前言•卡泊芬净对肺部曲霉菌感染的疗效卡泊芬净治疗确诊/临床诊断侵袭性曲霉菌感染的疗效CT指导下卡泊芬净治疗肺部真菌感染的临床疗效指南推荐卡泊芬净治疗曲霉菌感染•念珠菌感染的特点及防治现状•肺孢子菌肺炎的诊治卡泊芬净治疗确诊/临床诊断侵袭性曲霉菌感染的疗效EORTC研究：异体HSCT患者卡泊芬净一线治疗符合确诊/临床诊断IA的应答率为42%一项的多中心、开放性研究，根据EORTC-MSG标准将符合确诊/临床诊断IA的异体HSCT患者纳入研究（疑诊患者也进行登记，但不评估疗效，除非7天内诊断登记升级至确诊/临床诊断）。共24例确诊/临床诊断患者接受卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后35mg/d），治疗时间12周。评估治疗应答率、患者生存率及安全性。HerbrechtR,etal.Caspofunginfirst-linetherapyforinvasiveaspergillosisinallogeneichematopoieticstemcelltransplantpatients:anEuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancerstudy.BoneMarrowTransplant.2010Jul;45(7):1227-33.注：患者均为下呼吸道感染有效应答包括完全应答及部分应答患者比例（%）(%)(%)(%)(%)三项研究总结：HRCT患者不同药物一线治疗确诊侵袭性曲霉菌感染的良好反应率EORTCBMT2010Herbrechtetal,NEJM2002AmBiLoadCID2007卡泊芬净N=24伏立康唑N=37L-两性霉素Ｂ-3mgN=17疾病定义确诊/临床诊断IA严格的EORTC/MSG标准GAL0.7100%真菌阳性不能仅有晕征修改的标准仅有晕征或新月征即可修改的标准仅有晕征或新月征即可完全反应消退的定义:100%损害和症状消退超过90%的损害和症状消退所有损害和症状同Herbrecht部分反应50%损害临床改善和消退,没有新的损害50%损害临床改善和消退损害明显下降良好反应率42%32%47%德国研究：卡泊芬净治疗曲霉菌病总应答率高达70.7%一线治疗应答率达63.6%-10-EgererG,ReichertD,PletzWM,etal.EurJMedRes.2012;17(1):7.总应答率70.7%诊断应答率临床诊断曲霉病71.8%(28/39)确诊曲霉病50.0%(1/2)治疗方案应答率单药治疗69.4%(25/36)联合治疗80.0%(4/5)治疗时机应答率一线治疗63.6%(7/11)二线治疗73.3%(20/30)粒细胞计数应答率500/µL71.4%(20/28)≥500/µL69.2%(9/13)一项国国际注册登记数据库中的德国亚组分析，旨在预期评估真实世界里卡泊芬净用于治疗确诊或疑似侵袭性曲霉菌（IA）的经验。2006年4月~2007年9月，凡接受卡泊芬净治疗的患者（16岁以上，确诊或疑似IA）的相关信息均纳入国际注册登记数据库。根据患者的存活、临床情况、影响结果、耐药性、有效性等评估卡泊芬净的疗效和安全性。卡泊芬净有效治疗不同人群的曲霉菌感染不同人群的有效应答率（%）84.5%的感染发生在肺部一项前瞻性观察性研究，连续入组103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉菌感染患者。84.5%的感染发生在肺部。其中，卡泊芬净单药治疗85例，联合治疗18例。平均治疗时间21.4天。观察不同人群的治疗应答率和安全性。MaertensJ,Caspofunginuseindailyclinicalpracticefortreatmentofinvasiveaspergillosis:resultsofaprospectiveobservationalregistry.BMCInfectDis.2010Jun22;10:182.CT指导下卡泊芬净治疗肺部真菌感染的临床疗效侵袭性肺曲霉菌病（IPA）患者大多存在影像学（CT）改变患者比例（%）有晕轮征的患者疗效更佳。(P0.001)大多数IPA患者CT上表现出晕轮征和/或巨大结节。GreeneRE,etal.Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:clinicalsignificanceofthehalosign.ClinInfectDis.2007Feb1;44(3):373-9.一项跨国曲霉菌临床研究，共纳入235例肺部侵袭性曲霉菌感染患者，所有患者均行胸部CT检查，由4位专职放射科医师对CT结果进行标准化评估。评估晕轮征对IPA早期诊断和治疗的临床效用。早期CT诊断下卡泊芬净治疗侵袭性真菌感染有效率达64.7%患者比例（%）DignanFL,etal.AnearlyCT-diagnosis-basedtreatmentstrategyforinvasivefungalinfectioninallogeneictransplantrecipientsusingcaspofunginfirstline:aneffectivestrategywithlowmortality.BoneMarrowTransplant.2009Jul;44(1):51-6.一项英国临床研究，共纳入99例连续病例，均为同种异体移植患者。对出现抗生素治疗无效的中性粒细胞减少性发热（≥72h）和HRCT阳性结果的患者予以早期卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d）。14天后复查CT，观察卡泊芬净的应答率和患者生存率。11/17例用药患者有效。CT证据支持下卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达79%98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。患者比例（%）卡泊芬净治疗有效率为79%一项前瞻性临床研究，共纳入63例确诊/临床诊断真菌感染患者。98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。所有患者均予以卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d），平均治疗时间为18天。评估卡泊芬净的有效应答率、患者生存率及安全性。A.Bonini,etal.Caspofunginforinvasiveaspergillosis:Asingle-centreprospectivestudy.JClinOncol27,2009(suppl;abstre20618).From指南推荐卡泊芬净治疗曲霉菌感染卡泊芬净为侵袭性曲霉菌感染经验性治疗的首选药物•长时间中性粒细胞减少且广谱抗生素治疗后仍持续发热的高危患者应当接受下列药物的经验性抗真菌治疗(A-I)–L-AMB(3mg/kg/dIV)–卡泊芬净(第1天70mgIV，随后50mg/dIV)–伊曲康唑(200mg/dIV或200mgBID)–伏立康唑(第1天6mg/kgIV，12小时1次；随后3mg/kgIV，12小时1次；口服剂量为200mg，12小时1次)WalshTJ,etal.Treatmentofaspergillosis:clinicalpracticeguidelinesoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2008Feb1;46(3):327-60.2008IDSA曲霉菌病治疗临床实践指南针对经验性治疗的推荐卡泊芬净在侵袭性曲霉菌感染确诊治疗中推荐等级提升伏立康唑：第1天：6mg/kgIV，12小时1次；随后4mg/kgIV，12小时1次；口服剂量为200mg，12小时1次L-AMB(3~5mg/kg/dIV)ABLC(5mg/kg/dIV)卡泊芬净(第1天70mg，随后50mg/dIV)泊沙康唑(起始200mgQID；病情稳定后400mgBIDPO)伊曲康唑(剂量取决于剂型)WalshTJ,etal.InfectDis.2008Feb1;46(3):327-60.MaertensJ.etal.BoneMarrowTransplant.2011May;46(5):709-182008IDSA曲霉菌病治疗临床实践指南针对确诊治疗的推荐ECIL3欧洲白血病与造血干细胞移植患者抗真菌指南——卡泊芬净是确诊侵袭性曲霉菌病一线推荐药物根据近年来EORTC组织的两项临床研究数据，卡泊芬净在ECIL-3指南中的一线治疗推荐等级由CⅢ提升至CⅡ。但由于该两项研究结果在IDSA指南公布之后发表,因此这些工作组未确定卡泊芬净在侵袭性曲霉菌病一线治疗中的地位。小结•卡泊芬净一线治疗确诊/临床诊断侵袭性曲霉菌感染应答率高。•在CT诊断指导下治疗，卡泊芬净治疗肺部真菌感染临床疗效显著。•卡泊芬净为指南推荐侵袭性曲霉菌感染经验性治疗的首选药物；在更新的ECIL-3指南中，卡泊芬净推荐等级提升。•前言•卡泊芬净对肺部曲霉菌感染的疗效•念珠菌感染的特点及防治现状血液科患者念珠菌感染防治现状肺念珠菌诊断病现状及探讨•肺孢子菌肺炎的