心血管常见药物作用机制及选用原则

常用心血管药物的作用机制及临床选用原则郭丽萍2014年01月08日抗凝血及抗血小板药物1ACEI及ARB类药物35β-受体阻滞剂他汀类调脂药6钙通道阻滞剂4硝酸酯类药物2血液中的凝血因子名称合成部位作用Ⅰ肝转变成纤维蛋白凝胶Ⅱ肝转变为凝血酶Ⅲ组织细胞启动外源性凝血过程ⅣCa2+参与血凝大部分过程Ⅴ肝增强因子Ⅹa激活因子Ⅱ作用Ⅶ肝参与外源性凝血过程Ⅷ肝与血管内皮增强因子Ⅸa激活因子Ⅹ作用Ⅸ肝可激活因子ⅩⅩ肝活化因子Ⅹ能使凝血酶原激活Ⅺ肝、巨噬细胞系统活化的该因子可激活因子ⅨⅫ巨噬细胞系统活化的该因子可激活激肽释放酶原、因子Ⅺ等XIII血小板、肝能使纤维蛋白单体之间形成肽键凝血过程示意图XIIXIIaXIXIaIXVIIIIXaX凝血酶原XaXIIIa纤维蛋白（牢固）XIII纤维蛋白原XVIIIII凝血酶纤维蛋白（疏松）凝血酶原激活物的形成凝血酶原激活物的形成Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+VK内源性外源性常用抗凝药的作用机制XIIXIIaXIXIaIXVIIIIXaX凝血酶原XaXIIIa纤维蛋白（牢固）XIII纤维蛋白原XVIIIII凝血酶纤维蛋白（疏松）Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+VK华法林肝素抗凝血药药名机制药代动力学临床应用低分子肝素与抗凝血酶Ⅲ结合后使酶灭活，从而使血液凝固时间延长Tmax=3~5ht1/2=4~7h防治血栓栓塞性疾病及血栓形成；防治心肌梗死及术后支架内血栓形成华法林抑制VK的反复利用，影响凝血因子的作用，从而影响凝血过程Tmax=1~3dt1/2=40~50h防治血栓栓塞性疾病、减少心脏手术、瓣膜修复血栓发病率；房颤尿激酶与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复合物，并促使纤维蛋白溶解酶原转变为纤溶酶，迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解t1/2=15min急性心梗、肺栓塞、脑血管及周围动静脉栓塞对新鲜血栓效果明显有无出血倾向监测INR值（2.0~3.0）血栓形成时间(＜12h)年龄(＜75岁)血栓烷A2与前列环素的代谢膜磷脂花生四烯酸PGG2,PGH2TXA2环加氧酶PGI2合成酶（内皮）cAMP、Ca2+血小板聚集磷脂酶cAMP、Ca2+++阿司匹林、西洛他唑PGI2TXA2合成酶（血小板）--双嘧达莫氯吡格雷血小板表面的ADP受体抗血小板药药名机制药代动力学临床应用阿司匹林抑制血小板内的环氧化酶使血栓素A2（TXA2）合成减少，达到抑制血小板聚集的作用Tmax=2~8ht1/2=40h预防心、脑血管疾病的发作及人工心脏瓣膜或手术后的血栓形成氯吡格雷与血小板表面腺苷酸环化酶耦联的ADP受体结合，主要抑制ADP诱导的血小板聚集Tmax=1ht1/2=8h防治因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉及循环障碍疾病；预防支架内血栓形成西洛他唑抑制血小板平滑肌上磷酸二酯酶的活性、扩张血管、抑制血栓素A2引起的血小板聚集Tmax=3h外周血管血栓（下肢动脉血栓）有无消化道出血与PPI联用是否出现抵抗注意监测ADP（不小于65%）抗凝血及抗血小板药物1ACEI及ARB类药物35β-受体阻滞剂他汀类调脂药6钙通道阻滞剂4硝酸酯类药物2硝酸酯类药物的作用机制鸟苷酸环化酶NO谷胱甘肽转移酶血管内皮细胞MLC细胞内Ca2+减少细胞外Ca2+内流cGMPGTP鸟苷酸环化酶*血管平滑肌舒张+-硝酸酯类MLC-PO4药物名称药代动力学药理作用适应症禁忌症硝酸甘油含服2~5m起效，持续时间0.5h扩张冠脉，减少心脏负荷及心肌耗氧量心绞痛的防治;急性心绞痛发作时缓解疼痛青光眼低血压硝酸异山梨酯口服0.5h起效；含服2~3m见效；持续时间4h冠心病长期治疗；预防心绞痛发作；也用于心梗后的治疗单硝酸异山梨酯缓释tmax=4ht1/2=1.5h;持续时间大于10h，无肝脏首过效应硝酸酯类药物用药早期发生，坚持用药症状可以减轻并逐渐消失。减少给药剂量直至症状减轻或消失，再逐渐增加至推荐剂量小剂量起始，逐渐增量减少合并用药（利尿剂、扩血管药）合用β受体阻滞剂硝酸酯类药物的不良反应体位低血压头痛潮红心动过速硝酸酯耐药硝酸酯类耐药是指连续用药48～72小时后,其抗心肌缺血及扩血管效应降低或消失。为避免耐药性的发生，建议每天至少有6～8h的无硝酸酯期——即长期静脉注射时（超过3天）应每天停药6～8小时，停药期间可以使用其它的抗心绞痛药物。抗凝血及抗血小板药物1ACEI及ARB类药物35β-受体阻滞剂他汀类调脂药6钙通道阻滞剂4硝酸酯类药物2肾素-血管紧张素系统的构成及其功能RAS系统激肽原血管紧张素原肾素释放NO，部分对抗AT1受体作用从而舒张血管、降低血压血管紧张素IAT2受体失活缓激肽激肽系统ACE1.收缩血管+释放醛固酮：升高血压2.促进细胞增殖肥大：心室重构AT1受体血管紧张素II主要分布于心、血管、肾、肝、脑、肺等器官和组织激活ACE抑制剂（ACEI）×√ARB（血管紧张素受体抑制剂）常用ACEI类药物药名适应症药动学参数特点卡托普利1.各类型高血压2.降低心脏前后负荷3.心力衰竭4.降尿蛋白tmax=1~1.5ht1/2＜3h贝那普利tmax=0.5~1.5ht1/2=10~11h雷米普利tmax=2~4ht1/2=13~17h福辛普利tmax=2ht1/2=8h咪达普利原发及继发性高血压tmax=3~6ht1/2=11.5h经肝、肾双通道代谢主要经肝脏代谢（福辛普利除外）药效的发挥不受食物的影响（卡托普利除外）一般剂量为1片，1/日（卡托普利、雷米普利在治疗心衰时除外）本身无活性，在体内转化成为“***普利拉”发挥药效宜在餐前约1小时服药对于心梗后心衰，宜小剂量早、晚服用2~3次/日常用ARB类药物药名适应症药动学参数特点氯沙坦原发性高血压tmax=1、3ht1/2=2,6-9h替米沙坦tmax=3ht1/2＞20h缬沙坦tmax=1，9h厄贝沙坦高血压、HBP合并糖尿病肾病tmax=1.5~2ht1/2＜11~15h本身有活性，结合产物无活性；肝、肾功能损害无需调整剂量；突然停药时都不会出现反跳药效与是否进食无关ACEI/ARB类的不良反应及监护要点咳嗽(ACEI)高钾血症首剂低血压肝功异常、味觉和胃肠功能紊乱皮疹、血管神经性水肿减量、给予镇咳药更换ARB慎重补钾、监测血钾、必要时充分利尿合用保钾利尿剂或口服补钾小剂量起始、减少其他合并用药（利尿剂）换药或停药立即停药肾功减退、蛋白尿小剂量起始、监测血肌酐抗凝血及抗血小板药物1ACEI及ARB类药物35β-受体阻滞剂他汀类调脂药6钙通道阻滞剂4硝酸酯类药物2钙通道阻滞剂的作用机制Ca2+Ca2+-钙调蛋白复合物MLCKMLCK*MLCMLC-PO4肌动蛋白平滑肌收缩Ca2+通道钙调蛋白Ca2+内流-+血压心绞痛-Ca2+通道阻滞剂五.钙拮抗剂代表药物：硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、贝尼地平等。钙拮抗剂β-受体阻滞剂、硝酸酯类药物仍不能有效缓解心绞痛症状未进行冠脉血运重建者、手术不成功或术后仍反复出现发作性心肌缺血症状者高血压合并变异型心绞痛患者常用钙通道阻滞剂药物名称适应症药代动力学特点硝苯地平高血压冠心病心绞痛Tmax=6~12h,t1/2=1.7~3.4h氨氯地平Tmax=6~12h,t1/2=35~50h非洛地平Tmax=2.5~5h贝尼地平Tmax=0.3~1h,t1/2=0.3~1.7h尼莫地平脑血管痉挛、改善脑血液循环肾功能不全者无需调整剂量肝功能不全者应减量食物不影响药效的发挥一般治疗剂量为：1片，1/日特别适用于高血压病合并缺血性脑病、偏头痛、脑血管痉挛、耳聋等脑血管病者早饭后服药钙离子拮抗剂的不良反应与β受体阻滞剂合用减慢心律使用利尿药消水肿使用通便药物发生率低出现后立即停药心动过速头痛、颜面潮红、多尿胫前、踝部水肿肠道平滑肌收缩减慢便秘过敏皮疹扩血管作用影响钙离子转运其他CCB联合用药时的不良反应与其它降血压药物合用时发生，常见老年患者嘱患者用药后变换体位时速度应慢，必要时降低药物剂量常在与β受体阻滞剂合用时发生出现应停药或减量多见于非二氢吡啶类心力衰竭患者不推荐使用任何钙拮抗剂1.体位性低血压2.心动过缓或传导阻滞3.抑制心肌收缩力，加重心衰抗凝血及抗血小板药物1ACEI及ARB类药物35β-受体阻滞剂他汀类调脂药6钙通道阻滞剂4硝酸酯类药物2主要存在于心肌细胞膜上β1受体主要存在于子宫、小肠、支气管平滑肌细胞膜上β2受体主要分布于脂肪组织中β3受体√β-受体阻滞剂的作用机制阻断突触前膜β受体去甲肾上腺素释放血压肾素释放RAS系统对血压影响心输出量心肌收缩性血压心率β-受体阻滞剂药品名称药动学参数临床应用不良反应特点比索洛尔t1/2=10~12h药效持续时间可达24h高血压、心绞痛、慢性心衰、快速型心律失常头晕、头痛、心动过缓、心悸、多汗、直立性低血压进食不影响药效；经肝肾双通道代谢；水脂双溶性进食可提高生物利用度最大达40%，生物利用度还易受其他因素干扰酒石酸美托洛尔Tmax=1~2h,t1/2=3~5h药效持续时间＞12h琥珀酸美托洛尔药效持续时间＞24h药物在体内几乎不受进食或其他因素影响，药效发挥持久常用β-受体阻滞剂β受体阻滞剂的不良反应β受体阻滞剂Β1受体阻滞内在拟交感活性心动过缓、传导阻滞心力衰竭加重掩盖低血糖（心悸）症状支气管痉挛加重外周循环性疾病脂质代谢异常乏力多梦、睡眠不安Β2受体阻滞非选择性：普萘洛尔、卡维地洛…选择性β1：阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔…关注及监护要点权衡利弊β受体阻滞剂引起心动过缓是药物发挥作用的表现形式，用药后患者在白天清醒安静时心室率维持在50～60次/分是临床上理想治疗目标糖尿病患者应用β受体阻滞剂治疗冠心病和心力衰竭可显著改善预后，且在糖尿病患者带来的效益，远远大于这种不良反应所引起的后果解决策略如果不存在RR长间歇（指大于2秒的长间歇）且心室率在7万次/24小时以上，可以考虑继续原剂量维持用药如果用药后出现明显的窦房阻滞、窦性停搏、II度或II度以上的房室传导阻滞，考虑停用或减量抗凝血及抗血小板药物1ACEI及ARB类药物35β-受体阻滞剂他汀类调脂药6钙通道阻滞剂4硝酸酯类药物2他汀类药物血清脂质名称参考值（mmol/L）总胆固醇（TC）≤5.20甘油三酯（TG）0.56~1.70低密度脂蛋白（LDL）≤3.12高密度脂蛋白（HDL）1.03~2.07低密度脂蛋白（LDL）是从肝脏携带胆固醇到周围血管，特别是到心脏的冠状动脉，可造成过多的胆固醇在血管壁上存积，引起动脉粥样硬化，因而是“坏胆固醇”；高密度脂蛋白（HDL）能将血管壁多余的胆固醇运送回肝脏进行代谢，被称为血管清道夫，因此是具有抗动脉粥样硬化作用的“好胆固醇”。他汀类调脂药的作用机制HMG-CoA还原酶抑制剂内源性Ch合成↓肝细胞中[Ch]↓肝细胞释放VLDL不足血浆中LDL-C↓，VLDL-C明显↓，TG也有所↓HDL-C有所↑反馈使LDL受体数目↑，活性↑导致血液中大量LDL、IDL进入肝细胞①③②他汀类调脂药：HMG-CoA还原酶抑制剂药物名称适应症药代动力学不良反应特点阿托伐他汀高脂血症高胆固醇血症冠心病及脑卒中的防治tmax=1~2ht1/2=13h①胃肠道②血液和淋巴系统③免疫系统④神经系统⑤骨骼肌肉⑥皮肤和皮下组织疾病瑞舒伐他汀tmax=3~5ht1/2=19h普伐他汀tmax=1~2ht1/2=1.5h氟伐他汀tmax=1ht1/2=0.5~1.2h常用他汀类调脂药目前大量循证医学实验证明，其调节血脂疗效较好，不良反应较少抑制胆固醇合成作用明显强于其他他汀类药物；可适当升高HDL；肾功能损害患者禁用进食对药物生物利用度有影响，但不会影响药物吸收唯一一个不经过CYP代谢的他汀类药物，因此对肝脏的影响相对较小他汀类药物治疗的监测使用调脂药物的老年患者，必须认真监测不良反应，应关注有无肌痛、肌肉压痛、肌无力、乏力和消化道症状等。在服药后4周复查血脂、肝肾功能、肌酶。3～6个月未达标者，应调整药物剂量或种类，达标后每6～l2个月复查血脂、肝肾功能及肌酶。血ALT