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1药物对肾脏的毒性北京大学临床药理研究所齐慧敏.2流行病学资料据SFDA药品不良反应监测中心报告，我国近年来每年约有19.2万人死于药物不良反应，药源性疾病的死亡人数已达到主要传染病死亡人数的十22倍以上。药源性肾脏疾病占34.2%3药物对肾脏的毒性肾脏是药物中毒作用主要靶器官的原因药物的肾脏排泄过程肾脏排泄过程中药物的相互作用肾功能不全对药代动力学的影响肾功能不全对药物代谢的影响常用肾毒性药物及其肾脏损害4肾脏是药物中毒作用的主要靶器官由于肾脏大量的血流灌注、肾小管浓缩、排泌的功能特点及髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对不足的特点使肾脏成为药物中毒的主要靶器官。5肾脏是药物中毒作用的主要靶器官肾脏易受药物损害的原因1肾脏血供应量大2内皮表面积大：与药物接触面积大3药物或排泄物在肾脏浓度高4肾脏对药物敏感性高，代谢率高、耗氧高5髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对不足6老年人肾脏储备能力下降67药物的肾脏排泄过程肾小球的滤过是指当血液流过肾小球时，血浆中的水份及小分子物质进入肾小囊形成原尿的过程。原尿除不含大分子量蛋白质，其它成分与浓度和血浆基本一致。8药物的肾脏排泄过程肾小管的重吸收：肾小管有重吸收功能。原尿中99%的水份被重吸收，葡萄糖被全部重吸收。近曲小管是重吸收的主要部位。肾小管的重吸收分为被动和主动重吸收。肾小管的排泌：肾小管排泌药物是主动转运过程，需有载体参与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合用，可发生竞争性抑制。9肾脏排泄过程中药物的相互作用.10肾小管重吸收对药物的相互作用的影响酸、碱性药可在肾小管内通过简单扩散重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增大，重吸收减少，排出量增加。反之，碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸收减少，排出量增加。11肾小管排泌对药物的相互作用的影响肾小管排泌对分泌机制相同的两类药物存在竞争性抑制，如丙磺舒和青霉素合用。两种酸类或两种碱类药物并用竞争载体。12肾小管排泌对药物的相互作用的影响肾小管排泌竞争抑制药物药物竞争抑制的药物丙磺舒青霉素吲哚美辛、萘普生水杨酸丙磺舒、保秦松吲哚美辛、磺胺苯吡唑双香豆素氯磺丙脲保泰松青霉素13肾功能不全对药代动力学的影响肾小球的滤过↓分泌功能↓引起药代动力学改变经肾排泄药物蓄积T1/2延长影响药物分布容积（Vd体内可容纳某药的大致容积）14肾功能不全导致药物分布容积改变液体过剩会明显增大病人的分布容积地高辛Vd500L,受液体变化的影响小。妥布霉素Vd约为0.3L/kg，80kg的病人Vd为24L。如果这个病人获得15L的液体，其新的Vd就是39L，造成药物的有效浓度不足。15肾功能不全对药物血浆蛋白结合率的影响肾功能不全时，（1）低蛋白血症（2）结合抑制物蓄积（3）白蛋白结合率发生改变，与药物亲和力↓弱酸性药物血浆蛋白结合率↓游离药物浓度↑16肾功能不全对药物代谢的影响肾脏具有代谢药物功能1-羟化酶改变，活性vitD3生物转化障碍。17常用肾毒性药物及其肾脏损害常用肾毒性药物药物肾脏损害药物肾脏损害的类型药物引起肾脏的不良反应的发病机制药物性泌尿系统损害的临床表现18非甾体抗炎药在治疗剂量范围内对正常人的肾脏只有很小影响，但对易感个体影响较大，引起急性过敏性间质肾炎。长期大量应用可引起肾乳头坏死和慢性间质性肾炎。滥用可引起肾盂变异细胞癌、膀胱癌等。19化疗药顺铂、卡铂、环磷酰胺、卡氮芥、司莫司丁、甲氨碟呤、干扰素、环孢菌素A20抗微生物药氨基糖苷类、多粘菌素环丙氟哌酸四环素类大剂量静脉滴注可引起肾皮质斑块性坏死。磺胺类可引起尿结晶、腰痛、血尿21抗微生物药头孢菌素类I代：头孢噻啶、头孢噻吩可引起Coombs试验阳性，急性肾小管坏死。II代、III代头孢菌素肾脏毒性相对较小。22影响水和电解质平衡的药物皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。地美环素、西沙比利：可引起可逆性肾性尿崩症。锂盐：可损伤尿浓缩功能，引起慢性肾小管萎缩和间质纤维化。醋唑磺胺：可引起肾脏钙质沉着病和肾结石。23其它药物奥美拉唑蝮蛇抗栓酶雷尼替丁24中药木通草乌益母草苍耳子苦楝皮天花粉牵牛子土贝母马兜铃土荆芥巴豆芦荟使君子葛根素铁脚威灵仙大枫子海马钻地风昆明山海棠雷公藤罂粟壳白花丹山慈菇鱼胆腊梅根朱砂野百合蜂蜜蜂毒全蝎蜈蚣砒霜雄黄安宫丸天麻轻粉铅丹25药物肾脏损害的类型一、急性、慢性肾衰竭①肾前性肾衰竭（ACE抑制剂、NSAID、利尿剂）；②肾小管坏死（抗菌药、化疗药、造影剂、甘露醇、马兜铃酸、利福平、各种重金属、有机溶剂）；③肾乳头坏死（NSAID）；26药物肾脏损害的类型④急性间质肾炎（青霉素类；头孢菌素类；磺胺类；氨基糖代类；喹诺酮类；利福平；异烟肼；万古霉素；呋喃妥因；NSAID；利尿药；别嘌呤醇；氢氧化铝；安定）北京大学第一医院肾科资料，急性肾间质-小管病变中药物所致急性间质性肾炎占73.7%，主要由抗菌药等引起。27药物肾脏损害的类型⑤急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的RPGNⅢ型，主要见于丙基硫氧嘧啶；⑥溶血性尿毒症（肿瘤化疗药物，如丝裂霉素、顺铂等）；⑦肾内梗阻引起的ARF，如磺胺类药物结晶及VitD过量引起的高钙血症、醋唑磺胺；⑧慢性间质—小管性肾炎（含马兜铃酸类药物、环孢素肾病、NSAID等）。28药物肾脏损害的类型二、肾脏病综合征①肾病综合征（青霉胺；汞剂；金制剂；有机铋、银；海洛因；丙磺舒；三甲双酮、卡托普利）②急性肾炎综合征急性肾炎（琥珀胆碱、乙醇）过敏性紫癜肾炎（青霉素、别嘌呤醇、噻嗪类利尿药）29药物肾脏损害的类型三、其他①可逆性肾性尿崩症（地美环素）②出血性膀胱炎（环磷酰胺）30药物性急性肾衰竭检出率北京大学第一医院肾内科自1988年至1999年十年肾活检证实的药物相关急性肾衰竭（ARF）占肾实质性ARF的29.9%；自1990年1月至2001年12月11年间慢性肾脏疾病基础上发生的ARF中与药物因素相关者占37.5%。肾功能受损直接影响药物的排泄，加重药物对肾脏的毒性，因此对不同程度的肾功能损伤患者应相应减少药物剂量。31抗生素引起的急性肾衰竭检出率单纯抗生素引起的ARF占药物相关性ARF的35%，抗生素与解热镇痛药合用引起的ARF占药物相关性ARF的12%。32药物引起肾脏的不良反应的发病机制①肾小球滤过率降低；②直接损害肾脏及其功能，干扰细胞代谢酶。③免疫性损害：用药后发生免疫反应，免疫复合物在肾小球基底膜上沉积，引起局部炎症反应；或药物与肾组织具有相同的抗原性，诱发原位免疫反应；或肾脏作为全身性血管炎的一部分(如过敏性紫癜)及细胞免疫+体液免疫（急性过敏性间质性肾炎）。33药物引起肾脏的不良反应的发病机制④阻塞泌尿道而引起间接损害：如磺胺类等在肾小管中形成结晶而导致阻塞；维生素D等药物引起高钙血症造成尿路钙结石而阻塞尿路。药物性肾损害程度与药物浓度及时间有关，多见于大剂量、长期用药者；而免疫反应致病的属于特异体质反应型，肾损伤和剂量关系不密切。34按照肾功能损害程度，粗略估计经肾排泄药物的用量肾功能肌酐清除率（ml/min）40~6010~4010指标血清肌酐（μmol/L、mg/dl）177(2)177~884(2~10)884(10)血尿素氮（mmol/L、mg/dl）7.1(20)7.1~21.4(20~60)21.4(60)药物用量按正常量的%计算75~10050~7525~5035按病人血清肌酐值(Scr)推算用药36延长间期法的用药间期计算公式病人用药间期＝正常人用药间期(h)×病人血清肌酐值（mg／d1）37减量并延长间期法鉴于延长间期法在两个峰浓度之间的间隔时间会很长，保持有效血浓度时间往往较减量法为短，影响对危重病人的治疗，故提出每l½个正常用药间期给药一次，每次给正常量的½，以期血中药物浓度确保在高峰浓度与谷浓度的范围之间而保证疗效。38ThankYou.