第7章-免疫应答

第七章免疫应答免疫应答概述一、概念抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。二、免疫应答类型（一）根据效应机理分为1.体液免疫——B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应；2.细胞免疫——特异性T细胞活化发挥免疫效应。（二）根据效应结果分为1.生理性免疫应答——清除有害物2.病理性免疫应答——引起组织损伤或功能障碍。（三）根据来源分为1.天然性免疫2.适应性免疫T细胞介导的细胞免疫应答概述概念：细胞免疫应答是从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。基本过程：抗原识别阶段T细胞活化、增殖、分化阶段免疫效应阶段一、T细胞的抗原识别（一）T细胞的抗原识别方式及特点（1）识别方式初始T细胞TCR与APC表面提呈的MHC-肽复合物结合。（2）识别特点T细胞识别抗原具有MHC限制性。CD4+T细胞识别APC递呈的MHCII-肽复合物；CD8+T细胞识别APC递呈的MHCI-肽复合物。（二）T细胞识别的抗原的种类（1）内源性抗原1.特点（1）由MHCI类分子提呈；（2）存在于胞浆（cytosol）内的抗原。2.来源（1）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞核内合成的抗原；（2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。（2）外源性抗原1.特点（1）由MHCII类分子递呈；（2）存在于囊泡系统内的抗原。2.来源（1）巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒成分(如细菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原成分。（2）APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原。（三）T细胞识别抗原的提呈过程（1）对MHCI类分子提呈抗原的识别——内源性抗原的提呈过程指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHCI类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+T细胞识别的过程。（2）对MHCII类分子提呈抗原的识别——外源性抗原的提呈过程指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与MHCII类分子结合，运送到细胞表面，供CD4＋T细胞识别的过程。二、T细胞的活化、增殖和分化是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。（一）T细胞活化的信号刺激（1）T细胞活化的双信号刺激信号T细胞APC第一信号TCR和CD4或CD8MHC-肽复合物第二信号CD28B7(B7.1、B7.2)（2）T细胞活化中细胞的黏附分子及其辅助作用1.黏附分子T细胞APC（1）LFA-1ICAM-1,ICAM-2CD2LFA-3ICAM-3DC-SIGN(DC)4-1BB(CD137)4-1BBL（2）CD40L(活化)CD40(活化)2.辅助作用（1）维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T细胞活化、增殖、分化成效应T细胞。（2）传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增殖。活化的APC表达B7分子增加。（3）T细胞活化中IL-2的作用1.作用促进T细胞增殖，分化。2.机制T细胞（启动后进入G1期）分泌IL-2，表达IL-2R自分泌作用细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。3.特点CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2对此起重要作用。静止T细胞活化T细胞T细胞增殖、分化（二）T细胞活化信号的传导及基因表达信号传导（signaltransduction）：将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成生物化学形式。三、T细胞应答的效应及其机制介导特异性免疫效应的T细胞Th1细胞CTL细胞（一）CTL介导的细胞毒效应杀伤表达同MHCI类分子结合的特异性抗原的靶细胞。（一）特异性细胞毒效应1.靶细胞特点(1)病原体在感染细胞内增殖；1）不被所感染的细胞破坏；2）不能接触细胞外的抗体。(2)MHCI类分子表达下降。2.CTL杀伤靶细胞机制（两种）(1)穿孔素依赖性机制：破坏细胞膜。1）CD8＋CTL特异识别MHCI-肽复合物(靶细胞表面)释放活性溶解颗粒毒性蛋白质（穿孔素）形成膜孔道细胞死亡。2）颗粒酶(颗粒酶B)进入靶细胞(通过膜孔道)胱门蛋白酶（caspases,CPP-32）活化CAD活化降解DNA。注：CAD---caspaseactivatabledeoxy-ribonuclease(2)穿孔素非依赖性机制FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合Fas的死亡功能区与效应器蛋白FADD结合caspases（caspase8，caspases3）的级联反应核酸酶CAD活化(去除I-CAD的抑制)降解DNA诱导细胞凋亡注:I-CAD——CAD抑制蛋白，同CAD结合，抑制其活性。（二）Th1细胞介导的特异性免疫效应主要免疫效应功能1.活化巨噬细胞2.Th1细胞对T细胞的作用3.Th1细胞对中性粒细胞的作用诱导巨噬细胞活化的作用1.活化的两个信号2.Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位（1）分泌IL-3和GM-CSF：刺激骨髓内新单核细胞的产生；（2）分泌TNF-和TNF-：扩张血管和改变血管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达,分泌MCP-1吸引聚集巨噬细胞。TH1细胞的效应经活化Mφ而诱生炎症反应（TDTH）在宿主抗胞内病原菌中起重要作用TH2细胞的效应辅助体液免疫应答产生IL-4、5、10、13等CK参与超敏反应性炎症和抗寄生虫感染分泌CK激活E、B和肥大细胞一、Th细胞的效应TH1细胞的效应1、Th1对Mφ的作用：激活MφTH1合成的细胞因子IFN-γ和表达CD40L在启动Mφ活化中重要作用。增强MHCⅡ类分子、B7的表达，提呈抗原更有效分泌IL-12使未受刺激的CD4+TH细胞分化为TH1细胞，发挥细胞免疫效应。产生IL-3、GM-CSF等，能刺激骨髓干细胞产生新的Mφ。分泌TNF使炎症区域的血管内皮细胞表达粘附分子，促使Mφ穿越血管壁到感染灶T与Mφ所提呈抗原结合，可诱导Mφ活化诱生并募集Mφ2、Th1对淋巴细胞的作用：产生IL-2等CK，促进Th1、CTL增殖，正反馈扩大效应3、对中性粒细胞的作用：产生TNF-α和淋巴毒素等，活化中性粒细胞（1）效-靶结合双信号识别效应性CTL直接接触37ºC、Mg2+靶细胞二、CTL细胞的效应CD8+TC细胞（CTL）介导的细胞毒作用分泌细胞毒素及诱导细胞凋亡，杀伤带抗原的靶细胞（2）CTL的极化细胞骨架系统、高尔基体、胞浆颗粒等向效-靶接触部位重新排列、分布（3）致死性打击①TC细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内含穿孔素和颗粒酶。②TC活化后表达FasL与靶细胞上的Fas受体结合，激活胞内的CASPASE信号传导途径，诱导靶细胞凋亡；TC分泌的TNF-α也能介导靶细胞坏死或凋亡。Tc杀伤靶细胞的过程：★三、Tm的形成对特异性抗原有记忆能力的长寿T细胞再次遇到相同抗原低抗原浓度低协同剌激信号CK自分泌的正反馈效应强能产生更快、更强、更有效的再次免疫应答活化的淋巴细胞发生凋亡有助于控制免疫应答强度和维持自身耐受活化诱导的细胞死亡(主动)★(Activaioninducedcelldeath,AICD)FasL---Fas四、T活化后诱导的细胞凋亡FasL致其它表达Fas的T细胞凋亡(自相残杀)表达Fas和FasL的活化效应杀伤细胞凋亡(自杀)FasL致表达Fas的B细胞凋亡(他杀)AICD细胞废用性死亡(被动)抗原剌激↓生长因子↓----细胞代谢↓线粒体退变----细胞色素C释放----caspace级联反应----细胞凋亡Fas三聚体胞内有3DD→吸引胞浆内FADD(DD+DED)→激活caspase8→启动半胱(C)天冬(asp)蛋白酶(-ase)的级联反应→DNA片段化、染色质浓缩、胞膜泡化、细胞皱缩、凋亡小体形成→细胞裂解Tc杀伤靶细胞特点：1、特异性和MHC限制性(双识别)识别靶细胞上的抗原肽：MHC-Ⅰ复合物，结合紧密，接触处攻击，准确有效；2、直接杀伤(毒素+凋亡)①二种以上细胞毒素：穿孔素和颗粒酶，导致靶细胞裂解，直接杀伤胞内病原体；②诱导靶细胞凋亡：活化T细胞表达FasL，与靶细胞表达的Fas结合，启动凋亡程序；3、反复循环杀伤1.细胞免疫应答的概念；2.TD抗原处理，加工和递呈的一般途径；3.T细胞的抗原识别方式；4.T细胞活化的信号刺激；5.T细胞介导的特异性免疫效应。本章要点