碳青霉烯类抗菌药物2019.6.25

广州医科大学附属第五医院药学部临床药学室罗骞下列不属于碳青霉烯类的是：亚胺培南/西司他丁帕尼培南/倍他米隆美罗培南法罗培南厄他培南比阿培南多尼培南未在中国上市或研发中：泰吡培南酯托莫培南阿祖培南头茂培南属于青霉烯类，仅有口服产生结构作用机制用法用量不良反应耐药性药动学抗菌活性抗菌谱相互作用20051994200219852009亚胺培南美罗培南多尼培南帕尼培南比阿培南泰吡培南酯厄他培南1995第1个碳青霉烯类抗生素是美国Merck公司的科学家从链霉菌发酵液中分离出的硫霉素，但硫霉素的化学稳定性差，对其结构进行修饰，使亚胺甲基化而得到稳定的衍生物亚胺培南。硫霉素1976年碳青霉烯的骨架结构介于青霉素与头孢菌素之间,区别在于青霉素的青霉烷环1位S被C代替,并在五元环的2,3位原子间有一双键。法罗培南亚胺培南+西司他丁（肾脱氢肽酶抑制剂）易被肾脱氢肽酶（DHP-1）水解而失效，需与DHP-1抑制剂西司他丁1:1联合应用，阻止亚胺培南肾内代谢同时可消除肾毒性。西司他丁无抗菌活性帕尼培南+倍他米隆（近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂）南帕尼培南对DHP-1的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减低帕尼培南的肾毒性。美罗培南、厄他培南、比阿培南对DHP-1均稳定，可单独使用。美罗培南/法硼巴坦，第一个携带有酶抑制剂的碳青霉烯类药物，2017年8月29日在美国上市，但目前国内还未上市。商品名为Vabomere。适用于治疗18岁及以上患者的复杂尿路感染(cUTI)，包括由特定细菌如大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌等易感微生物所引起的肾盂肾炎。作用机制•抑制细胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。•哺乳动物细胞无细胞壁，不受此类药物的影响。•具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。机制特点药物PBP亚胺培南PBP2美罗培南PBP2和PBP3肠杆菌科和铜绿假单孢菌厄他培南PBP2和PBP3大肠杆菌帕尼培南PBP1和PBP3金葡菌PBP2大肠杆菌、粘质沙霉菌、铜绿假单孢菌比阿培南PBP1、PBP2、PBP4法罗培南各种PBP具有高亲和性多尼培南PBP1金葡菌PBP2和PBP3铜绿假单胞菌PBP2大肠埃希菌PBP1与细菌快速裂解有关；与PBP2结合的抗菌药物能抑制细胞壁的合成，引起菌体转变为球状体或卵圆形而失去活力，但不引起细菌细胞裂解，所以释放的内毒素较少；与PBP3结合的抗菌药物，导致细菌分裂终止而处于丝状体期，随菌体伸长释放的内毒素也不断增高。全身炎性反应综合症（SIRS）LPS释放脓毒血症（SEPSIS）多器官功能障碍综合症（MODS）革兰氏阴性菌感染抗生素内毒素是革兰氏阴性菌细胞外膜上的类脂多糖成分（LPS)，是革兰氏阴性菌的主要抗原性及致病成分。根据抗菌活性特点可将碳青霉烯类抗生素分为三类分类抗菌活性特点药物第一类对非发酵G-杆菌作用有限，适用于复杂性或产ESBLs肠杆菌所致社区获得性感染厄他培南第二类对包括非发酵G-杆菌在内的绝大多数致病菌均有效，适用于医院获得性感染亚胺培南美罗培南比阿培南帕尼培南第三类除第二类菌谱以外尚对MRSA有效泰吡培南酯亚胺培南美罗培南比阿培南厄他培南帕尼培南多尼培南下呼吸道感染肺炎、HAP肺炎，肺部脓肿，慢性呼吸道疾病引起的二次感染CAP肺炎、肺脓肿、脓胸慢性呼吸道继发感染--血流感染败血症败血症菌血症败血症--腹腔感染腹腔内感染腹膜炎腹腔感染腹膜炎、腹腔内脓肿复杂性腹腔感染妇科感染妇科感染妇科附件炎妇科感染妇科感染--泌尿生殖系统感染尿路感染难治性膀胱炎、肾盂肾炎复杂尿路感染肾盂肾炎肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎复杂性尿路感染皮肤软组织感染皮肤软组织感染--复杂性皮肤及附属器感染深部皮肤感染、淋巴管炎--骨关节感染------骨髓炎、关节炎--心内膜炎------心内膜炎----脑膜炎----化脓性脑膜炎--结直肠手术预防p201胆囊炎、肝脓肿、眼部感染、中耳炎等碳青霉烯类的适应症比较毒血症致病菌侵入宿主体后，只在机体局部生长繁殖，病菌不进入血循环，但其产生的外毒素入血。外毒素经血到达易感的组织和细胞，引起特殊的毒性症状。例如白喉、破伤风等。内毒素血症革兰阴性菌侵入血流，并在其中大量繁殖、崩解后释放出大量内毒素；也可由病灶内大量革兰阴性菌死亡、释放的内毒素入血所致。在严重革兰阴性菌感染时，常发生内毒素血症。菌血症致病菌由局部侵入血流，但未在血流中生长繁殖，只是短暂的一过性通过血循环到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病。例如伤寒早期有菌血症期。败血症致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖并产生毒性产物，引起全身性中毒症状，例如高热、皮肤和粘膜瘀斑、肝脾肿大等脓毒血症指化脓性病菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并通过血流扩散至宿主体的其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。例如金黄色葡萄球菌血流感染G+亚胺培南＞帕尼培南＞厄他培南＞多尼培南＞美罗培南G-多尼培南＞美罗培南≥厄他培南＞帕尼培南≥亚胺培南铜绿多尼培南＞比阿培南＞美罗培南＞亚胺培南＞帕尼培南厌氧菌比阿培南＞亚胺培南=美罗培南＞厄他培南对革兰阳性和革兰阴性、厌氧菌以及多重耐药的细菌均具有很强的广谱抗菌活性，耐酶抗菌活性比较多尼培南厄他培南亚胺培南美罗培南需氧G+球菌粪肠球菌±±±±万古霉素耐药粪肠0000屎肠球菌0000MSSA++++凝固酶阴性葡萄球菌(S)、表皮葡萄球菌、路邓葡萄球菌、腐生葡萄球菌、咽颊链球菌、A、B、C、F、G族链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌++++需氧G+杆菌醋酸杆菌属++++白喉杆菌？???杰克棒杆菌0000产单核李斯特菌？？？±奴卡菌？0+++++推荐，+敏感，±不确定，0不推荐，？尚无资料[±抗菌活性不确定，在某些病例，某些类型感染时有效，但在其他类型或疗效不确定，或建议用于联合治疗或有导致治疗失败的报道。]抗菌谱桑德福·热病48版多尼培南厄他培南亚胺培南美罗培南需氧G-肠杆菌弗劳地枸橼酸杆菌、柯氏枸橼酸杆菌+++++产ESBL大肠埃希菌/克雷伯菌++++++小肠耶尔森菌+？++普罗维登斯菌属++++±？气单胞菌属、空肠弯曲菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯杆菌、肺炎克雷伯菌、摩根菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门菌属、沙雷菌属、志贺菌属++++其他需氧G-杆菌黄褐嗜二氧化碳嗜纤维菌+？++++埃肯菌属、金氏菌属、流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌、钩端螺旋体、多杀巴斯德菌++++肉芽肿克雷伯菌0000创伤弧菌、杜克嗜酸杆菌、副溶血弧菌？？？？百日咳鲍特菌、巴尔通体属、布鲁菌属、军团菌、贝纳立克次体、埃利西体、土拉热弗朗西斯菌、伯氏疏、立氏立克次体、苍白螺旋体、霍乱弧菌、鼠疫杆菌无效++推荐，+敏感，±不确定，0不推荐，？尚无资料抗菌谱桑德福·热病48版多尼培南厄他培南亚胺培南美罗培南需氧非发酵G-杆菌鲍曼不动杆菌+0++±洋葱伯克霍尔德菌±00±铜绿假单胞菌+0++嗜麦芽窄食单胞菌0000需氧细胞壁缺陷菌沙眼衣原体0000衣原体属0000生殖支原体0000解脲脲原体0000肺炎支原体0000桑德福·热病48版抗菌谱多尼培南厄他培南亚胺培南美罗培南厌氧G-菌脆弱拟杆菌+++++++坏死梭杆菌++++产黑色素普雷沃菌++++厌氧G+菌放线菌属++++艰难梭菌0000梭菌属++++疮疱丙酸杆菌++++消化链球菌++++桑德福·热病48版抗菌谱药物名称生物利用度蛋白结合率半衰期分布排泄亚胺培南20%1h胸膜、腹膜、组织间液、输卵管、前列腺组织、肺组织、胆汁、骨骼、皮肤、筋膜、玻璃体、房水等西司他丁是肾肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不被破坏，因此尿中回收的原型药物可达70%帕尼培南3.90%70min痰液、前列腺、胆汁、子宫/卵巢/输卵管、骨盆腔液、前房水、皮肤、中耳/上颌窦粘膜/扁桃体组织、脑脊液等24h内约30%药物以原型自尿排泄美罗培南2%1h组织渗透性好，能迅速渗透进入到脑脊液、肺部、腹腔、软组织、胰腺、前列腺等12h内约65%药物以原型自尿排泄。比阿培南3.7-10.2%1h在各器官广泛分布，其中肾脏和膀胱浓度最高，其次为皮肤、肺和肝等，在脑和脊髓中仅有微量存在24h内约60-70%自尿排泄多尼培南-1h渗透进入到腹腔后腔液、女性生殖组织、胆汁、胆囊组织及痰中24h内尿中累积排泄率为75%厄他培南92%（im）95%4.5h能进入痰液、拔牙创伤浸出液、皮肤、扁桃体、上颌窦黏膜组织、眼睑皮下及女性生殖器和前列腺组织，且有少量进入母乳乳汁大部分在体内分解，12h时尿液中排出5%。李明艳等.比阿培南研究进展[J].医药导报，2014,33(3):352-354.邹丽萍等.法罗培南药理作用、药代动力学及临床研究[J].中国临床药理学杂志，2013，29（8）：635-637.药品说明书为达到疗效所要求的%T＞MIC值：碳青霉烯类：约40%（一个给药周期的40%，比如：q8h8×40%=3.2h，即血药浓度3.2h要＞MIC）青霉素类：约50%头孢菌素类：约60%--70%DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):42-50.CmaxAUCCminMIC时间T＞MIC药物浓度Dose给药剂量mgFu蛋白结合率Vd表观分布容积τ给要间隔hT1/2生物半衰期V1为中央室表观分布容积；V2为外周室表观分布容积常用剂量——亚胺培南轻度感染0.25gq6h中度感染0.5gq8h或1gq12h重度感染0.5gq6h敏感性下降的病原菌引起的严重危及生命的感染1gq8h或1gq6h剂量≤0.5g滴注时间≥20-30min；剂量＞0.5g，滴注时间≥40-60min。（以亚胺培南计）治疗MIC=4mg/L致病菌引起的呼吸机相关性肺炎（VAP），亚胺培南1gq6h，延长滴注时间至2h可增加疗效（B级）；超说明书用药——亚胺培南延长静脉输注时间亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染时，1gq8h，静脉滴注3h，40%血药浓度T＞MIC的时间的目标达标率显著高于500mgq8h，静脉滴注30min。碳青霉烯类如亚胺培南可用于治疗广泛耐药XDR革兰氏阴性菌感染，对于一些敏感性下降的菌株（MIC4-16mg/L）延长亚胺培南静脉滴注时间2-3h，可使TMIC延长。（B级）《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识以及铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》超说明书用药——亚胺培南延长静脉输注时间3小时点滴Dandekar,P.K,Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.时间依赖性抗生素的最新用法----两步点滴法JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8第1步一部分按常速给药(0.5h)减缓点滴的速度第2步剩下的部分缓慢给药时间依赖性抗生素在重症感染患者的使用方法：每6-8小时用药一次；每次用药时首先将一部分的剂量在半小时内以输液泵泵入；剩下的剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。常用剂量——美罗培南肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤软组织感染0.5gq8hHAP、腹膜炎、中性粒细胞降低患者感染及败血症1gq8h脑膜炎2gq8h0.25g-0.5g+100ml以上的溶媒，静滴15-30min非脑膜炎患者如HAP、粒缺感染及败血症可以用2gq8h。MIC4-16mg/L的鲍曼，可增加给药次数、加大给药剂量。粒缺的败血症：超说明书用药——美罗培南增加剂量B级给药方法达到40%TMIC的目标获得率PTAMIC=4mg/L1gq8h间断输注75.7%1gq8h延长输注3h99.2%2gq8h延长输注3h100%MIC=8mg/L2gq8h延长输注3h99%MIC4-16mg/L的鲍曼，可通过延长碳青霉烯类抗菌药物的滴注时