原发性醛固酮增多症

中山大学附属第一医院内分泌科曹筱佩原发性醛固酮增多症定义肾上腺皮质分泌过量醛固酮，导致体内潴钠排钾，血容量增多，肾素-血管紧张素系统活性受抑。临床主要表现为高血压伴低血钾患病率在1、2、3级高血压患者中原醛症分别为1.99%、8.02%和13.2%在难治性高血压患者中，其患病率更高，约为17%～23%。在亚洲普通高血压人群中其患病率约为5%国内难治性高血压患者原醛症7.1%原醛症病因分类及相对患病率•醛固酮瘤（APA）—35%•特发性醛固酮增多症（IHA）—60%•原发性肾上腺皮质增生（PAH或UAH）—2%•分泌醛固酮肾上腺皮质癌—1%•家族性醛固酮增多症（FH）糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（FHI/GRA）—1%家族性醛固酮增多症II型（FHII）—？家族性醛固酮增多症III型（FHIII）—？筛查对象•JNC高血压1期（Bp160/100mmHg）、2期(血压180/110mmHg)•药物抵抗性高血压•高血压伴有持续性或利尿剂引起的低血钾•高血压伴有肾上腺意外瘤•有早发高血压或40岁以前发生脑血管意外家族史的高血压患者•原醛症患者一级亲属的所有高血压患者•高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停筛查方法血浆醛固酮与肾素比值（ARR）晨起空腹，起床后正常活动立位或随机位2小时，保持坐位5-15分钟后采血。筛查前准备•尽量将血钾纠正至正常范围；•维持正常钠盐摄入；•停用对ARR影响较大药物至少4周：包括醛固酮受体拮抗剂（安体舒通、依普利酮）、保钾利尿剂（阿米洛利、氨苯喋啶）、排钾利尿剂（氢氯噻嗪、呋塞米）及甘草提炼物；•临床怀疑原醛症，但ARR与临床不符，建议可停用以下药物至少2周：包括β受体阻滞剂、中枢α2受体阻滞剂（可乐定或甲基多巴）、非甾体类抗炎药、ACEI、ARBs及二氢吡啶类CCB。•如服药时肾素活性1ng·ml/h或低于正常检测下限同时合并ARR升高，考虑原醛症可能大，可维持原有药物治疗。•如血压控制不佳，使用α受体阻滞剂及非二氢吡啶类CCB；•如患者因冠心病或心律失常等原因长期服用β受体阻滞剂，建议临床医师根据患者情况决定是否停药；•口服避孕药及人工激素替代治疗可能会降低直接肾素浓度（DRC），一般无需停服避孕药物，除非有更好更安全的避孕措施；采血条件清晨起床后保持非卧位状态（可以坐位，站立或者行走）至少2小时，静坐5～15分钟后采血；避免溶血；送血过程需保持室温（不要将采血管置于冰上，这样会使无活性肾素转换为活性肾素），离心后即刻将血浆冷冻保存。影响ARR因素•年龄：年龄65岁，肾素较醛固酮降低明显，以致ARR升高；•性别：女性月经前期及排卵期ARR较同年龄男性高，特别对于黄体期的女性患者，如用直接肾素浓度（DRC）检测可能导致ARR假阳性；•采血时间、最近饮食情况、体位等；•药物因素；•采血方法；•血钾水平；•肌酐水平。在筛查及确诊试验中可用于控制血压且对RASS影响较小的药物药物名称分类常用剂量注意事项维拉帕米缓释片非二氢吡啶类CCB90-120mgbid可以单用或与此表中其他药物联合使用肼屈嗪血管扩张剂10-12.5mgbid，根据需要逐渐加量小剂量开始减少头痛、面红、心悸等副作用哌唑嗪α受体阻滞剂0.5-1mgbid或tid，根据需要逐渐加量注意体位性低血压多沙唑嗪α受体阻滞剂1-2mgqd，根据需要逐渐加量注意体位性低血压特拉唑嗪α受体阻滞剂1-2mgqd，根据需要逐渐加量注意体位性低血压导致ARR假阳性或假阴性原因药物对醛固酮影响对肾素影响对ARR影响β受体阻滞剂↓↓↓↑（假阳性）中枢α2受体阻滞剂↓↓↓↑（假阳性）非甾体类抗炎药↓↓↓↑（假阳性）排钾利尿剂→↑↑↑↓（假阴性）潴钾利尿剂↑↑↑↓（假阴性）ACEI↓↑↑↓（假阴性）ARBs↓↑↑↓（假阴性）二氢吡啶CCB→↓↑↓（假阴性）导致ARR假阳性或假阴性原因因素对醛固酮影响对肾素影响对ARR影响血钾状态低血钾↓→↑↓（假阴性）高血钾↑→↓↑（假阳性）钠盐摄入低钠饮食↑↑↑↓（假阴性）高钠饮食↓↓↓↑（假阳性）年龄增长↓↓↓↑（假阳性）其他因素肾功能不全→↓↑（假阳性）假性醛固酮减少→↓↑（假阳性）妊娠↑↑↑↓（假阴性）肾血管性高血压↑↑↑↓（假阴性）恶性高血压↑↑↑↓（假阴性）切点当醛固酮单位为ng/dL，最常用切点是30；当醛固酮单位为pmol/L，最常用切点是750。也有强调ARR阳性同时满足血醛固酮水平升高（ALD15ng/dL），以提高筛查试验的敏感性和特异性。2008年《原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南》切点PAC/PRAratio≥20ng/dLperng/mLperhourPAC(≥15ng/dL)PRA(1.0ng/mLperhour)orPRC(lowerlimitofdetectionfortheassay)Williams.Textbook.Of.Endocrinology.12th.Edition检测技术及单位换算•血浆肾素活性（PRA）通过测定血管紧张素I产生的速率来反映•DRC检测方法不同或试剂不同所得的测定结果相差甚远•醛固酮（ALD）大多数中心采用放射免疫法测定•ALD常用单位为ng/dL（1ng/dL=27.7pmol/L，1ng/dL=10pg/mL）•PRA常用单位为ng．mL-1．h-1（1ng．mL-1．h-1=12.8pmol．L-1．min-1）•DRC常用单位为mU/L（1ng．mL-1．h-1=8.2mU/L）。PRAorDRC化学发光免疫法使用的是郑州安图生物LUMO化学发光检测仪和配套试剂盒，直接检测活性肾素浓度(pg/ml)和醛固酮浓度(pg/ml)ARR计算公式：：醛固酮（pg/ml）/肾素(pg/ml)放射免疫法检测醛固酮浓度（nmol/l）和通过检测酶的活性来计算肾素活性(ng/l/hARR计算公式：醛固酮（nmol/l）×106/[肾素活性(ng/l/h)×27.7]结果结果RIA法ARR以30为切点，灵敏度为90.2%，特异度为92.6%，约登指数为0.828；CLIA法ARR以25为切点，灵敏度为95.1%，特异度为83.3%，约登指数为0.784。诊断口服钠负荷试验盐水输注试验氟氢可的松抑制试验卡托普利试验生理盐水输注试验试验前必须卧床休息1小时4小时静滴2L0.9%NS，试验在早上8点至9点之间开始整个过程需监测血压和心率变化在输注前及输注后分别采血测血浆肾素、血醛固酮、皮质醇及血钾。结果判断生理盐水试验后血醛固酮大于10ng/dL原醛症诊断明确，小于5ng/dL排除原醛症。如介于5~10ng/dL，必须根据患者临床表现，实验室检查及影像学表现综合评价卡托普利试验坐位或站位1小时后口服50mg卡托普利服药前及服用后1小时、2小时测定血浆肾素、醛固酮、皮质醇试验期间患者需始终保持座位。结果判断正常人卡托普利抑制试验后血醛固酮浓度下降大于30%，而原醛症患者血醛固酮不受抑制。评估•安全性好•结果与每日摄盐水平无关•方便：对时间及花费要求更少，可行性更好，可以在门诊病人中进行•但卡托普利试验相对其他三项试验敏感性及特异性较低，并存在一定的假阴性•可在心功能不全、严重低钾血症及难以控制的高血压患者中进行此项检查，以降低试验所致风险。口服高钠饮食3天内将每日钠盐摄入量提高至大于200mmol（相当于氯化钠6g），同时补钾治疗使血钾维持在正常范围，收集第3天至第4天24小时尿液测定尿醛固酮。结果判断尿醛固酮小于10g/24h排除原醛症，大于12g/24h（梅奥医学中心）或14g/24h（克里夫兰医学中心）原醛症诊断明确。评估高钠饮食试验不宜在以下人群中进行：严重高血压，肾功能不全，心功能不全，心律失常，严重低钾血症。氟氢可的松试验氟氢可的松0.1mgq6h×4d，同时补钾治疗（血钾达到4mmol/L）、高钠饮食（每日三餐分别补充30mmol，每天尿钠排出至少3mmol/kg），第4天上午10点采血测血浆醛固酮、血浆肾素，上午7点及上午10点采血测血皮质醇。结果判断第4天上午10点血浆醛固酮大于6ng/dL原醛症诊断明确。评估氟氢可的松抑制试验是确诊原醛症最敏感的试验，但由于操作繁琐、准备时间较长，国内无药等原因，目前在临床很少开展亚型分类肾上腺CT扫描肾上腺静脉取血标本（AVS）CT•醛固酮瘤：CT上表现为单侧肾上腺腺瘤（直径2cm），呈圆形或椭圆形，边界清楚，周边环状强化，而中央往往仍为低密度，腺瘤同侧及对侧肾上腺无萎缩性改变。•特醛症：CT上可有不同表现：a.双侧肾上腺形态和大小表现正常，或仅仅是密度稍致密；b.双侧或单侧肾上腺增大，边缘饱满，肢体较粗，密度不均，或呈颗粒状；c.单侧肾上腺孤立性结节，密度类似正常肾上腺或稍低；d.双侧肾上腺多个小结节。•分泌醛固酮的肾上腺皮质癌直径常大于4cm。AVSAVS的敏感性和特异性均可达到90%以上，要明显优于肾上腺CT（78%和75%），因此AVS被公认为原醛症分型诊断的“金标准”。注意事项AVS属有创检查检查而且价格昂贵，仅在确诊原醛症且有手术意愿的患者中进行。以下人群可不行AVS检查①年龄小于40岁，肾上腺CT显示单侧腺瘤且对侧肾上腺正常的患者；②肾上腺手术高风险患者；③怀疑肾上腺皮质癌的患者；④已经证实患者为家族性醛固酮增多症I型或家族性醛固酮增多症III型。AVS插管技术•整个过程在DSA引导下进行，患者保持卧位1h•导管自股静脉插入，推注非离子型造影剂以确定导管位置•左侧导管应置于左膈下静脉与左肾上腺静脉交汇处，而右侧肾上腺静脉较短，呈锐角汇入下腔静脉，以致插管较困难•将导管插入左右肾上腺静脉后，推注少量造影剂证实•先弃导管内残余液体，然后采样送检•检测血皮质醇及醛固酮•取肘静脉或髂静脉采外周血•肾上腺静脉皮质醇与外周静脉皮质醇比值是评价插管成功的标志。采血方法及评价标准•目前常用AVS采血方法主要有3种：即非同步或同步双侧肾上腺静脉采血、负荷剂量ACTH1-24注入后非同步或同步双侧肾上腺静脉采血、ACTH1-24持续静脉输注下非同步双侧肾上腺静脉采血。•目前由于同步双侧肾上腺静脉采血操作较困难，许多中心都选用非同步双侧肾上腺静脉采血。•由于左侧肾上腺静脉有左膈下静脉汇入，往往造成醛固酮、皮质醇浓度被稀释，而右侧肾上腺静脉较短，直接汇入下腔静脉，所以常用两侧各自醛固酮与皮质醇比值来校正误差。双侧肾上腺静脉采血方法及评价标准非同步双侧肾上腺静脉采血ACTH1-24持续静脉输注下，非同步双侧肾上腺静脉采血负荷剂量ACTH1-24注入后，非同步双侧肾上腺静脉采血方法无ACTH插管开始前30min注入ACTH1-24，注速为50g/h，持续整个操作过程插管开始前，静脉推注250gACTH1-24后进行双侧肾上腺静脉采血评价标准1）SI≥2:1插管成功2）LI≥2：1有优势分泌3）CI＜1:1对侧被抑制1）SI≥3：1插管成功2）LI≥4：1有优势分泌1）SI≥3：1插管成功2）LI≥4：1有优势分泌SI代表肾上腺静脉与下腔静脉皮质醇比值；LI代表优势侧醛固酮皮质醇比值与非优势侧醛固酮皮质醇比值之比；CI代表非优势侧醛固酮皮质醇比值与下腔静脉醛固酮皮质醇比值之比其他分型方法体位试验碘化胆固醇扫描18羟皮质酮测定地塞米松联合ACTH兴奋试验11CMetomidate-PETCTKupers预测评分原醛症治疗分型一线治疗二线治疗单侧肾上腺病变（包括醛固酮瘤和单侧肾上腺增生）腹腔镜下单侧肾上腺切除安体舒通依普利酮阿米洛利醛固酮合成酶抑制剂双侧肾上腺病变（特醛症）安体舒通依普利酮阿米洛利醛固酮合成酶抑制剂腹腔镜下单侧肾上腺切除糖皮质激素可抑制性原醛症（GRA）小剂量糖皮质激素安体舒通依普利酮阿米洛利醛固酮合成酶抑制剂手术治疗确诊醛固酮瘤或单侧肾上腺增生患者行腹腔镜下单侧肾上腺切除术选择单侧肾上腺全切术或是行保留部分肾上腺组织的肾上腺切除术（ASS）尚存在争议，ASS包括肾上腺肿瘤切除术、肾上腺肿瘤切除+