遗传毒性杂质的警示结构_马磊

ChineseJournalofNewDrugs2014,23(18)--__ 遗传毒性杂质的警示结构马磊，马玉楠，陈震，蒋煜国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京摘要遗传毒性杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，因而具有潜在的致癌性。在缺乏杂质安全性数据支持的情况下，在，以及发布的指导原则中均将警示结构作为区分普通杂质和潜在遗传毒性杂质的主要标志。本文就警示结构的起源、发展和识别进行简要论述。关键词遗传毒性杂质；致癌性杂质；警示结构中图分类号文献标志码文章编号，；；药品并非纯净物质，在其生产和贮运过程中会“对于毒性非常强的杂质，可能需要制定更低的限引人和产生杂质。由于杂质的存在会带来潜在的安度”，但是其中并未明确阐述遗传毒性杂质的研究全性风险，对患者“有害无益”，需要在充分研究基和控制问题，也未提出具体的研究原则、控制策略础上加以有效控制。其中，具有潜在致癌性的杂质，和限度要求。更是杂质研究和控制的重点。由于遗传毒性杂质（前期也译为“基因毒性杂自年起，相继发布原料药杂质研究指质”）在很低的浓度下即可诱导基因突变并导致染导原则（、制剂杂质研究指导原则（色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性，近年来和残留溶剂研究指导原则（针广受关注。欧盟、美国药品监管机构相继发布了遗对有机杂质、残留溶剂的研究和控制建立了全球传毒性和致癌性杂质的指导原则—。在此基础多数国家和地区遵循的统一标准。这些指导原则上，也针对遗传毒性杂质着手制订指导原中也提及“对于能够产生强的药理活性或毒性的则，目前已经发布了草案。这些指导原则为遗潜在杂质，即使其含量低于，仍然建议进行传毒性杂质的确认、研究和控制提供了指导性建结构鉴定研究”。在之后的修订版中，还进一步明议和技术要求。但是，由于杂质化学结构的多样确“要关注原料药中的潜在遗传毒性杂质”，以及性，对于绝大多数的杂质而言，往往没有充分的基因毒性或致癌性研究数据，因而难以对其归类。作者简介马《，男，博士，副主任药师，主要从事化学药品审评工在缺之安全性数据支持的情况下，这些指导原则作联系电话：（丨。采用“警示结构”作为区分普通杂质和遗传毒性杂中国新药杂志年第卷第期ChineseJournalofNewDrugs2014,23(18)质的标志；对于含有警示结构的杂质，应当进行核酸、蛋白等）发生结合反应的结果”。时至今日，定量）构型关系预测和体内外遗传对于遗传毒性致癌物而言，这一理论仍然得到广毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理泛认可，并已成为多个商业化和非商业的毒性预学关注阈（之下。测软件的理论基础。警示结构的起源和发展所谓遗传毒性杂质的警示结构，是指杂质结构化学物质的生物活性（包括毒性）是其自身与中的某些特殊基团或亚单位。这些特殊的结构单元生物体内的特定分子相互作用的结果。警示结构正具有与遗传物质发生化学反应的能力，一旦与遗传是起源于化合物结构与生物活性的关系研究，尤其物质发生反应则会诱导基因突变或者导致染色体是化学结构与毒理学活性之间的关系。化学物重排断裂，因此具有潜在的致癌风险。质中存在的某些功能基团或亚结构单元使其具备与在夫妇提出致癌物的亲电性理论以后，生物体内功能性大分子发生反应的能力，从而表现有大量研究人员参与到化学结构和致癌性关系的研出这样那样的生物活性。因此化学物质的特定基团究中，有关致癌性化学物质警示结构的报道日益增或亚结构对其生理活性具有提示作用；就化合物的加。其中人仏等总结提出了种警示结构的毒性而言更确切的说是具有“警示”作用。模型并将这些结构特征整合到一个“超级致癌物”致癌性是目前最受关注的一类毒性反应。的虚拟分子结构中（图。世纪年代，开始根据致癌性的产生机制对化学致癌物进行分类研究。目前，一般将致癌物分成两大类：一类是遗传毒性致癌物（，通过化学键合直接破坏遗传物质——。产生致癌性，大多数的化学致癌物具有遗传毒性；第一二类是非遗传毒性致癌物（或称为外遗传性致癌物），通常不与发生化学键合作用，不对产生直接破坏，而是通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用（如促进细胞过度增殖等），这类致癌物在致突变试验（如试验）中一般呈阴性结果。尽管非遗传毒性致癌物的致癌作用机制各不相同，但遗传毒性致癌物的作用机制图超级致癌物的虚拟结构却表现出较高的一致性，这类物质具有反应活性通过与遗传物质发生化学键合引起遗传信息的相对于普通杂质，致癌性杂质特别是遗传毒性改变并产生致癌性。研究证实，基因突变往往是此杂质的安全阈值较低，在很低的浓度下即可能产生类物质产生致癌性的起始步骤。致癌风险，因此对其控制要求更加严格，由此给生产年代和夫妇在研工艺和检测手段提出了更高的要求，相应地提高了究“烷化剂”和“酰化剂”的致癌性的基础上，首先药品研发和生产控制的成本。警示结构对于杂质的提出了化学致癌物具有亲电性的假设°后期的遗传毒性和致癌性具有提示作用，对于警示结构的研究又发现，一些本身不具有亲电性的物质（如苯早期识别和规避有助于提高药物研发的效率、降低胺），通过生物转化后变成了具有亲电活性的代谢生产和控制成本。产物，因此也具有致癌性。这些发现直接导致了典型的蕾示结构示例“亲电性致癌论”的提出这一理论认为“几乎等在前人研究的基础上，对遗传毒所有的化学致癌过程都是亲电活性的物质（要么性和致癌性的警示结构进行了总结和归纳。其中表自身具有亲电性，要么通过体内代谢过程转化为为典型的遗传毒性致癌性物的警示结构，表为具有亲电性的物质）与生物体内的亲核性物质（如几个常见的非遗传毒性致癌物的警示结构。中国新药杂志年第卷第期ChineseJournalofNewDrugs2014,23(18)表遗传毒性致癌性杂质的警示结构“名称结构备注除、之外的任何原子基团酰卤的烷基（包括卤代烷基）或苯基烷基或苯基磺酸酯————除、、之外的任何原子基团烷基或苯基磷酸酯的烷基（包括卤代烷基）或苯基——除、、之外的任何原子基团任何原子基团沁羟甲基衍生物，或或烷基单卤代烯烃或除卤素外的任何原子基团法任何原子基团硫芥厂丨任何原子基团氮芥丄含有该结构单元的任何物质丙酸内酯“含有该结构单元的任何物质丙磺酸内酯〈任何原子基团环氧和氮丙啶类或任何原子基团卤代烷烃任何原子基团烷基亚硝酸酯贿原、〒絲聽絲外）；任何原子基团（，除外〉脂肪或芳香基不饱和醛除外小分子脂肪或芳香醛含有该结构单元的任何物质。或。。任何原子基团肼—丨中国新药杂志年第卷第期续表—名称结构备注脂肪基或氢或任何原子基团偶氮或偶氮氧化物、脂肪基或、任何原子基团异氰酸酯任何原子基团异硫氰酸酯脂肪基或氢脂肪基广“个或个以上的稠（杂）环芳烃多（杂）环芳烃脂肪或芳香基亚硝基取代物任何原子基团任何原子基团叠氮化合物任何原子基团三氮烯化合物：脂肪基或氢况亚硝基取代物、脂肪基不饱和烷氧基取代物〇脂肪或芳香基、芳香环或芳杂环亚硝基芳香化合物、任何芳香环或芳杂环？“芳香环或芳杂环纖代芳香化合物人、—或—任何原子基团芳香环或芳杂环但以下情况除外：一级芳胺或能生成芳胺的基①邻位双取代或邻位有羧基取代；团；芳基取代的羟胺及其——或②与教；基相同的芳环上有磺酸基取代衍生醋中国新药杂志年第卷第期ChineseJournalofNewDrugs2014,23(18)续表名称结构备注芳香环或芳杂环、甲基、乙基单（双）取代芳胺甲基、乙基，但以下情况除外：①邻位双取代或邻位有羧基取代；②与氨基相同的芳环上有磺酸基取代？芳香环或芳杂环、甲基、乙基，但以下情况除外：芳胺的酰化物①邻位双取代或邻位有羧基取代；②与氨基相同的芳环上有磺酸基取代芳香环或芳杂环，与偶氮基相连的芳环上同时芳基取代的偶氯化物有磺酸基取代的情况除外含有该结构的任何物质呋喃并）香豆素类衍生物表非遗传毒性致癌物的警示结构名称结构备注硫酰基衍生物，？义任何原子基团、除、、、之外的任何原子基团；氨基硫甲酸酯除外或民多卤代（多）环烷烃个或个以上的卤素原子连结在同一个环烷烃上卤代苯不包括以下两种情况：①个取代卤素原子呈邻位或间位；②含有个以上的羟基取代卤代多环芳烃——萘或联苯°代二苯并二嚼烧表和表中汇总的警示结构是在多个文献的了可能存在的遗传毒性和致癌性，为进一步的杂质基础上汇总而来…，并且已经在一些遗传毒性和安全性评价和控制策略的选择指明方向。例如，在致癌性的预测软件（如中有多年应用。指导原则草案中，基于基因毒性和致癌性将应当注意，含有警示结构并不意味着该杂质一杂质分为类，其中第类就是没有遗传毒性数据，定具有遗传毒性，而确认有遗传毒性的物质也不一但含有与原料药本身结构无关的警示结构的杂质。定会产生致癌作用。杂质的理化性质和其他结构特对第类杂质，可以选择按照指导原则要求将其含点（如相对分子质量、亲水性、分子对称性空间位量控制在可接受限度（以内，也可以选择开展阻、反应活性以及生物代谢速率等）会对其毒性产细菌致突变试验确定其是否具有遗传毒性，进而确生抑制或调节作用。警示结构的重要性在于它提示定合理的控制策略。：中国新药杂志年第卷第期ChineseJournalofNewDrugs2014,23(18)^结语在药物开发过程中，遗传毒性和致癌性杂质的研究和控制涉及多个学科，例如原料药合成工艺、分。。析、毒理等。在这个多学科交叉的领域内，警不结构承担了连接工艺质控、分析检测、毒理学评估的纽带作用由于杂质结构的多样性特点，多数杂质的遗传毒性是没有实验数据支持的。基于大量理论研究和…实践经验总结出的警示结构，对于杂质的潜在致癌：性有一定提示作用。因此在进行杂质安全性评估和控制策略选择时，对于缺少遗传毒性数据的杂质，警。：示结构作为区分普通杂质和“高活性”杂质的标志，可以提高筛选效率、减少毒理学评价的工作量。但—：是应当指出，警示结构的存在与否并不能明确给出该杂质是否具有遗传毒性和致癌性的结论。对于缺少遗传毒性数据的杂质，警所结构可以作为辨识遗传毒性和致癌性杂质的起点，之后才会考虑启动构效关系预测和体内外安全性研究，以进一步确认该杂质是否具有遗传毒性和致癌性°。，参考文献尺《，，，——：：：张铭，黄芳华，周长慧，等遗传毒性指导原则修：订要点及相关背景介绍中国新药杂志，丨，「〖邓援元，郭舆，王雪，等基因突变检测方法在药物遗传毒性评价中的应用及研究进展中国新药杂志，〇：；张迪，李宁，孙宽，等美国药典杂质控制方法简介■药物分析杂志，，：：「编辑王宇梅接受曰期中国新药杂志年第卷第期