肿瘤标志物检测结果解读

实验诊断与临床实验诊断科杨道理肿瘤标志物检测结果解读杨道理齐鲁医学检验所•一、肿瘤标志物（TM）概述二、肿瘤标志物检测基本原则、疗效判断、TM浓度的影响因素解读•三、常用肿瘤标志物检测的临床意义一、肿瘤标志物概述•（一）肿瘤标志物发展的历史•1、第一阶段，1846年～1928年，发现本周蛋白。•2、第二阶段，1929年～1962年，发现一些激素、酶、同工酶和蛋白，在肿瘤发生时异常，如促性腺激素、碱性磷酸酶等。•3、第三阶段，1963年～1975年，发现了一些胚胎蛋白性标志物，如AFP、CEA。•4、第四阶段，1976年至今，单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标志物出现出，如CA15-3、CA125、CA19-9以及癌基因类肿瘤标志物等。•（二）肿瘤标志物（TM）的定义•肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者由机体对肿瘤细胞反应所产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质。包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。•近年来，采用肿瘤早期检测技术——寻找病人血液中肿瘤细胞所分泌、表达的异常蛋白质(肿瘤标志物)是可以早期发现，早期诊断和早期治疗肿瘤。（三）肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类尚不统一，常用的有两种：①按肿瘤标志物的来源以及它的特异性；②按肿瘤标志物本身的化学特性。1、按肿瘤标志物的来源以及它的特异性分类：（1）肿瘤特异性标志物是一种肿瘤所产生的特异性物质。例如前列腺特异性抗原（PSA）就是前列腺肿瘤所产生的特异性标志物质，只有患前列腺癌时，PSA显著性升高。（2）肿瘤辅助标志物：它在正常情况下也可由某种正常组织产生，但在类似组织发生肿瘤时，其含量会急剧升高。如CEA、血清铁蛋白、β2-微球蛋白、胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ（PGⅠⅡ）等。•显而易见，后者在同类组织良性增生时也会升高，只是在发生肿瘤时，其含量变化更明显一些而已.因此，其检测肿瘤的灵敏度和特异性往往不尽如人意。2、按肿瘤标志物本身的化学特性分类：（1）肿瘤胚胎性抗原标志物AFP（2）糖类、血型类抗原肿瘤标志物CA125、CA19-9（3）酶类标志物PAP（4）激素类标志物HCG（5）蛋白质类标志物β2m（6）基因类标志物C-myc、P53胚胎类肿瘤标志物名称性质相关肿瘤甲胎蛋白糖蛋白70ku肝细胞、胚细胞（非精原细胞瘤）β-癌胚抗原80ku结肠癌胚铁蛋白糖蛋白600ku肝癌胚抗原糖蛋白22ku结肠、直肠、胰腺、肺、乳腺胰癌胚抗原糖蛋白40ku胰腺鳞状细胞抗原糖蛋白44-48ku肺、皮肤、头和颈部组织多肽抗原细胞角蛋白8.18.19乳腺、结肠这类蛋白虽然与肿瘤组织不一定都具有特定的相关性，但与肿瘤的发生存在着内在的联系，故被作为一种较为常见的肿瘤标志物。血型类抗原肿瘤标志物名称性质癌肿常用单克隆抗体CA19-9唾液酸化Lexa胰腺、胃肠、肝116NS19-9CA19-5唾液酸化Lea和Leag胃肠、卵巢116NS19-5CA50唾液酸化Lea胰腺、胃肠、结肠Colo-50CA72-4唾液酸化Tn卵巢、乳腺、胃肠、结肠B27.3.cc49CA242唾液酸化CHO结肠、直肠、胰腺C242糖类抗原肿瘤标志物名称性质癌肿常用单克隆抗体CA125糖蛋白＞200ku卵巢、子宫内膜OC125CA15-3糖蛋白400ku乳腺、卵巢DF3和115D3CA549高分子量糖蛋白乳腺、卵巢BC4E549BC4n154CA27.29高分子量糖蛋白乳腺B27.29DU-PAN-2粘蛋白100-500ku胰腺、卵巢、胃DU-PAN-2这类标志物可分为为高分子粘蛋白类和血型类抗原两大类，大多以首次建立的单克隆抗体杂交瘤细胞株编号命名。酶类肿瘤标志物名称分子量及同工酶相关肿瘤醛缩酶160ku3个肝碱性磷酸酶95ku7个骨、肝、白血病、肉瘤、卵巢等淀粉酶45ku胰腺等谷胱甘肽转移酶80ku多种肝、胃、结肠肌酸激酶83ku4个前列腺、肺、结肠、卵巢等γ-谷氨酰转移酶90ku12个肝乳酸脱氢酶135ku5个肝、淋巴瘤、白血病神经原特异性烯醇化酶73ku2个肺（小细胞）、神经母细胞瘤、类癌、黑色素瘤、嗜铬细胞瘤5-核苷酸酶6区带肝α-L岩藻糖苷酶230ku8个肝核糖核酸酶2个卵巢、肺、大肠等激素类肿瘤标志物激素性质相关肿瘤儿茶酚胺类嗜铬细胞促肾上腺皮质激素4.5ku库欣综合征、肺（小细胞）抗利尿激素肺（小细胞）、原发性类癌等降钙素3.5ku甲状腺髓质生长激素21ku垂体腺瘤、肾、肺HGG45ku胚胎绒毛膜、睾丸（非精原细胞癌）人胎盘催乳素22ku滋养层、性腺、肺、乳腺甲状旁腺素肝、肾、乳腺、肺等催乳素22ku垂体腺瘤、肾、肺胰高糖素3ku胰高糖素瘤、嗜铬细胞瘤蛋白质类肿瘤标志物名称性质相关肿瘤β2-微球蛋白12ku多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、Waldenstrom’s巨球蛋白血症C多肽3.6ku胰岛素瘤铁蛋白450ku肝、肺、乳腺、白血病本周蛋白22.5-45ku游离轻链病、多发性骨髓病甲状腺球蛋白670ku本周蛋白其他肿瘤标志物：如蛋白质肿瘤标志是最早发现的标志物。一般来讲这类标志物特异性稍差，但检测方法相对比较容易，常作常规检测项目。常见癌基因类肿瘤标志物癌基因细胞株或原发肿瘤相关肿瘤N-myc细胞株神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肺癌（小细胞）原发肿瘤神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤C-erb-2原发肿瘤胃腺癌、肾腺癌、乳腺癌N-ras细胞株胃腺癌C-myc细胞株乳腺癌、胃腺癌、肺癌（巨细胞）原发肿瘤急性粒细胞白血病、结肠腺癌H-ras细胞株黑色瘤原发肿瘤膀胱癌、皮肤鳞癌K-ras细胞株结肠癌、骨肉瘤原发肿瘤膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌常见抑癌基因类肿瘤标志物抑癌基因染色体相关肿瘤RB13q14视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌WT111p13Wilms肿瘤NF-117q11.1q神经纤维瘤DCC13q21.3结肠癌P5317p21-1q肺癌、结肠癌、胃癌Erb-B-27p乳腺癌抑癌基因：机体中有一类对正常细胞增殖起负调节作用的基因称为抑癌基因。当这类基因丢失、失活或变异时，往往会促使细胞失控而呈恶性生长。特异性好与肿瘤类型(大小/分期)有关灵敏度高，肿瘤能早期发现。具有器官特异性监测肿瘤治疗效果监测肿瘤治疗效果监测肿瘤的复发监测肿瘤的复发（四）理想的肿瘤标志物预测肿瘤的预后预测肿瘤的预后1、理想的肿瘤标志物：①其灵敏度、特异性均应达100%，能在极早期发现肿瘤，不漏诊；②在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关，并可据此判断预后；③半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移；④肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关，可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断；⑤存在于体液特别是血液中，易于检测。目前尚未发现这样的TM。2、目前临床应用肿瘤标志物现状理想形式特异性100%真阴性100%假阳性0%健康人临界值敏感性100%真阳性100%假阴性0%肿瘤患者实际状况假阴性假阳性临界值敏感性100%特异性-60%健康人肿瘤患者特异性100%敏感性-50%敏感性上升特异性上升实际状态：假阴性和假阳性在选择临界值中的作用：特异性越高，敏感性越低，反之亦然。（五)肿瘤标志物的检测原理肿瘤细胞在癌变时都会表达或分泌出肿瘤异常蛋白质，多数肿瘤从癌前病变发展到0.5cm以上的占位性病变需要5～10年的时间，如果能够在这一段时间内运用肿瘤标志物检测技术来早期发现病人血液中肿瘤所表达的异常蛋白质，就可以达到早期发现，早期治疗的目的。肿瘤是细胞单克隆的产物，是由单一肿瘤细胞异常分化而来。根据肿瘤细胞动力学研究结果:大部分肿瘤细胞倍增时间约40天～140天（平均60天，转移瘤生长速度较原发瘤快～2倍）。直径1cm的肿瘤，大约含有109个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增30次的结果。一个实体瘤从1个肿瘤细胞到109个细胞约需8～18年。物理仪器的最低检测限是1cm（109个肿瘤细胞）,生化技术最低检测限为106-108个细胞。因此，利用该技术能在亚临床期较早地发现肿瘤。MeasurementoftheGrowthofMalignantTumours(检测恶性肿瘤的生长)Tumourmarker(tumourinvisible)肿瘤标记物可检测(影像还不可能检测的瘤巢Tumourmass肿瘤重量1µg10³1mg1061g10910-100g1010-111kg1012Clinicallydetectabltumour(影像可检测到的瘤巢)TumourgrowthTumourcells肿瘤细胞数Leadtime(导先预测时期)•虽然病理诊断是肿瘤诊断的“金标准”，但是，没有哪个无症状的人会主动去挨一刀查查自己有没有肿瘤。•TM检测，仅需要血液或体液就可以检测到早期癌症的踪迹。因此，正确合理使用TM，作为一项辅助诊断与疗效观察指标，有重要的临床应用价值。OtherDiseases其它疾病36.6%Cardiopathy心脏病17.74%SeveralTumors多种肿瘤24.9%CerebrovascularDiseases脑血管疾病21.28%恶性肿瘤、脑血管疾病、心脏病=高死亡率！（六）肿瘤标志物检测在肿瘤诊断中的作用1、关于TM在肿瘤诊断中的作用：医学界认识和评价不一致。由于TM检测中存在假阴性及假阳性结果，给临床带来某种困惑，对TM的应用有“不用”和“滥用”两种情况。•防治肿瘤的最好办法是早期诊断、早期治疗。•虽然病理诊断是肿瘤诊断的“金标准”，但是，没有哪个无症状的人会主动去挨一刀查查自己有没有肿瘤。•TM检测，仅需要血液或体液就可以检测到早期癌症的踪迹。因此，TM作为一项辅助诊断与疗效观察指标，有重要的临床应用价值。OtherDiseases其它疾病36.6%Cardiopathy心脏病17.74%SeveralTumors多种肿瘤24.9%CerebrovascularDiseases脑血管疾病21.28%恶性肿瘤、脑血管疾病、心脏病=高死亡率！（五）TM在肿瘤诊断中的作用关于TM在肿瘤诊断中的作用，医学界认识和评价不一致。由于TM检测中存在假阴性及假阳性结果，给临床带来某种困惑，对TM的应用有“不用”和“滥用”两种情况。正确合理使用TM，仍有很大的临床应用价值。二、肿瘤标志物检测基本原则、疗效判断、TM浓度的影响因素解读•（一）临床观测TM的五项基本原则•1、TM只能作为辅助诊断指标。也不提倡对无症状人群进行普查(高危人群除外）。•所谓高危人群是指中老年人群、接触致癌物质的人群、遗传因素造成的高危人群、治疗后的肿瘤患者等。•2、高危人群进行筛查时应遵循的原则：①该TM有较高的灵敏度；②对无症状患者，筛查发现TM异常升高，必须复查和动态观察；③筛查费用经济、合理。•3、TM阳性不能对肿瘤进行绝对定位。少数TM（如AFP）对器官定位有一定的价值。•4、不能根据TM浓度高低，判断肿瘤的大小及进行临床分期。5、患者治疗前后应做相关TM检测：便于观察患者治疗前、中、后各个阶段TM含量的变化。最好画一张TM含量的变化的曲线图，以便综合分析（监测肿瘤治疗效果、判断预后及是否复发）。TM浓度变化的三种典型CEAng/ml35251505治疗（二）实验室检测TM应遵循的基本原则•1、实验室必须使用国家有关机构(sFDA)批准的仪器和试剂。•2、TM检测全程质量控制：分析前、分析中、分析后质量控制。做好室内质控和参加室间质评，以保证试验结果的准确性、重复性和可比性。•3、合理组合•4、价格合理•5、加强与临床的沟通。（1）评价一：（Beastall等提出的方案）•①无效：TM浓度与治疗前比下降＜50%；②改善：TM浓度与治疗前比下降＞50%；③有效：TM浓度与治疗前比下降＞90%；④显效：TM浓度下降至临界值以下。051015202530350123456月（2）评价二：（用于治疗中或治疗后的观察）①TM浓度下降但仍持续在参考范围以上，提示有肿瘤残留和/或肿瘤转移；②TM浓度下降到参考范围一段时间后，又重新升高，提示肿瘤复发或转移；③TM浓度下降到参考值范围内（持续