中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南(2020年版)

中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南（2020年版）2020版中国多发性骨髓瘤诊治指南中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南（2020年版）多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。每2~3年1次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。前言中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南（2020年版）本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcell，CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplantation，ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。本文是对该指南分析解读，供同行学习中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）·标准与讨论·中国医师协会血液科医师分会中华医学会血液学分会中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会通信作者：黄晓军，北京大学人民医院北京大学血液病研究所国家血液系统疾病临床医学研究中心100044，Email：[e-mail]【提要】多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。【关键词】多发性骨髓瘤；指南；诊断；治疗中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南（2020年版）4一：临床表现骨髓瘤相关器官功能损害“CRAB”症状C——血钙增高R——肾功能损害（轻链管型肾病，蛋白尿，肌酐清除率下降）A——贫血（常为单纯正细胞正色素性贫血，少数伴白细胞、血小板减少）B——骨病（骨痛、局部肿块、病理性骨折）其他——免疫力下降、高粘滞血症、淀粉样病变等共识更新5二、诊断标准6•1.血清单克隆M蛋白≥30g/L，24h尿轻链≥0.5g•2.骨髓单克隆浆细胞比例10%~59%•3.无相关器官及组织的损害（无SLiM-CRAB等终末器官损害表现）注：SLiM-CRAB表现具体参见“有症状（活动性）多发性骨髓瘤诊断标准”部分（一）无症状（冒烟型）骨髓瘤诊断标准（需满足第3条+第1条/第2条）（二）有症状（活动性）多发性骨髓瘤诊断标准（需满足第1条及第2条，加上第3条中任何一项）71.骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤2.血清和/或尿出现单克隆M蛋白a3.骨髓瘤引起的相关表现（1）靶器官损害表现（CRAB）bC校正血清钙＞2.75mmol/LcR肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/min或肌酐＞177umol/L）A贫血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L）B溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT或PET-CT）显示1处或多处溶骨性病变有症状（活动性）多发性骨髓瘤诊断标准8（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（sLiM）[S]骨髓单克隆浆细胞比例≥60%d[Li]受累/非受累血清游离轻链比≥100e[M]MRI检查出现＞1处5mm以上局灶性骨质破坏注：a无血、尿M蛋白量的限制，如未检测出M蛋白（诊断不分泌型MM），则需骨髓瘤单克隆浆细胞≥30%或活检为浆细胞瘤并需要免疫组化等证实κ或λ轻链限制性表达；b其他类型的终末器官损害也偶有发生，且需要治疗，若证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关，可进一步支持诊断和分类；c校正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）-0.025×血清白蛋白浓度（g/L）+1.0（mmol/L），或校正血清钙（mg/dL）=血清总钙（mg/dL）-血清白蛋白浓度（g/L）+4.0（mg/dL）；d浆细胞克隆性可通过流式细胞学、免疫组化、免疫荧光的方法鉴定其轻链κ、λ限制性表达，骨髓浆细胞比例优先于骨髓细胞涂片和骨髓活检方法，在穿刺和活检比例不一致时，选用浆细胞比例高的数值；e建议使用英国TheBindingSiteGroup（Birmingham，UK）的检测技术，需要受累轻链数值至少≥100mg/L三：MM的分型9根据免疫球蛋白类型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型根据轻链类型：κ型、λ型四：分期10•分期Durie-Salmon分期体系分期分期标准I期满足以下所有条件：1.血红蛋白＞100g/L；2.血清钙≤2.65mmol/L(11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼结构正常或骨型孤立性浆细胞瘤；4.血清骨髓瘤蛋白产生率低：(1)IgG＜50g/L;(2)IgA＜30g/L；(3)本周蛋白＜4g/24hII期不符合I期和III期的所有患者III期满足以下一个或多个条件1.血红蛋白＜85g/L；2.血清钙＞2.65mmol/L(11.5mg/dL)；3.骨骼检查中溶骨病变大于3处；4.血清骨髓瘤蛋白产生率高：(1)IgG＞70g/L;(2)IgA＞50g/L；(3)本周蛋白＞12g/24h亚型A亚型肾功能正常［肌酐清除率＞40ml/min或血清肌酐水平＜177umol/L（2.0mg/dl）］B亚型肾功能不全［肌酐清除率≤40ml/min或血清肌酐水平≥177umol/L（2.0mg/dl）］DS分期的应用和不足11ISS及R-ISS分期12国际分期体系（ISS）及修改的国际分期体系（R-ISS）分期ISS的标准R-ISS的标准I期β2-MG＜3.5mg/LISSI期和细胞遗传学标危和白蛋白≥35g/L患者同时LDH正常水平II期不符合I期和III期不符合ISSI期和III期的所所有患者有患者III期β2-MG≥5.5mg/LISSIII期同时细胞遗传学高危患者a或LDH高于正常水平注：β2-MG：β2微球蛋白；a细胞遗传学高危指间期荧光原位杂交检出del(17p),t(4;14),t(14;16)，标危即未出现此类异常ISS和R-ISS的应用和不足13•2005年提出的ISS分期比D-S分期简单，可有效评估接受大剂量化疗和新药治疗的MM患者预后•不能用于MM的诊断及MGUS和冒烟型MM的预后评估，仅适用于已确诊的有症状患者的预后判断•临床上对于存在肾功能不全的患者，ISS无法区分β2-MG增高是肿瘤负荷相关还是由肾功能损害引起•对于接受自体造血干细胞移植的患者，ISS也不能提示移植后的预后•ISS无法反应肿瘤生物学行为的相关因素•R-ISS未纳入宿主因素，如年龄、体能状况及并发症等预后评估和危险分层14五、诊断与鉴别诊断15意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）华氏巨球蛋白血症AL型淀粉样变性孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）POMES综合征反应性浆细胞增多症转移性癌的溶骨性病变浆母细胞性淋巴瘤单克隆免疫球蛋白相关肾损害（MGRS）：MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白或其片段通过直接或间接作用所致。六、疗效评估16一、传统的IMWG疗效标准1.严格意义的完全缓解（stringentcompleteresponse，sCR）：满足CR标准的基础上，加上血清游离轻链（freelightchain，FLC）比值正常以及经免疫组化证实骨髓中无克隆性浆细胞。骨髓克隆性浆细胞的定义为应用免疫组化方法检测，连续2次κ/λ4∶1或1∶2（分别针对κ型和λ型患者，计数≥100个浆细胞），若无骨髓病理，可以用敏感性达到10-4的多色流式细胞术监测骨髓标本无克隆浆细胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞5%；对仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除了满足以上CR的标准外，还要求血清FLC的比值连续2次评估均恢复正常。应注意达雷妥尤单抗的使用可能会干扰IgGκ型的CR判定。传统的IMWG疗效标准173.非常好的部分缓解（VGPR）：血清蛋白电泳检测不到M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳仍阳性；或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白100mg/24h；在仅依靠血清FLC作为可测量病变的患者，除了满足以上VGPR的标准外，还要求连续2次受累和非受累血清FLC之间的差值缩小90%。4.部分缓解（PR）：（1）血清M蛋白减少≥50%，24h尿M蛋白减少≥90%或降至200mg/24h；（2）若血清和尿中M蛋白无法检测，要求受累与非受累血清FLC之间的差值缩小≥50%；（3）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，且基线骨髓浆细胞比例≥30%时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%；（4）除了上述标准外，若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变最大垂直径乘积之和（sumofproductsofgreatestdiameters，SPD）缩小≥50%。以上血清学和尿M蛋白指标均需连续2次评估，同时应无新的骨质病变发生或原有骨质病变进展的证据。185.微小缓解MR（仅用于难治/复发MM的评价）：血清M蛋白减少25%~49%并且24h尿轻链减少50%~89%。若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变SPD缩小25%~49%。溶骨性病变的数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）。6.疾病稳定SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病进展（progressivedisease，PD）标准。同时无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。。传统的IMWG疗效标准传统的IMWG疗效标准197.疾病进展PD：符合以下1项即可（以下所有数据均与获得的最低数值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%（升高绝对值≥5g/L）或M蛋白增加≥10g/L（基线血清M蛋白≥50g/L时）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高绝对值≥200mg/24h）；（3）若血清和尿M蛋白无法检出，则要求受累与非受累血清FLC之间的差值增加≥25%，且绝对值增加100mg/L；（4）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高≥25%且绝对值增加≥10%；（5）出现新的软组织浆细胞瘤病变：原有1个以上的可测量病变SPD从最低点增加≥50%；或原有的≥1cm病变的长轴增加≥50%；（6）循环浆细胞增加≥50%（在仅有循环中浆细胞作为可测量病变时应用，绝对值要求至少200个细胞/μl）传统的IMWG疗效标准208.临床复发：符合以下1项或多项：（1）出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤（骨质疏松性骨折除外）；（2）明确的（可测量病变SPD增加50%且绝对值≥1cm）已有的浆细胞瘤或骨病变增加；（3）高钙血症（2.75mmol/L）；（4）血红蛋白浓度下降≥20g/L（与治疗或非MM因素无关）；（5）从MM治疗开始，血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）并且与MM相关；（6）血清M蛋白相关的高黏滞血症。传统的IMWG疗效标准219.CR后复发：符合以下之一：（1）免疫固定电泳证实血或尿M蛋白再次出现；（2）骨髓浆细胞比例≥5%；（3）出现以上PD的标准之一。二、IMWGMRD疗效标准221.持续MRD阴性（sustainedMRD-negative）：二代流式（newgenerationflow，NGF）或二代测序（newgenerationsequencing，NGS）检测骨髓MRD阴性并且影像学阴性，至少间隔1年的2次检测均为阴性。进一步的评估用MRD阴性持续时间描述，例如“5年MRD阴性”。2.二代流式MRD阴性（NGFMRD-negative）：应用NGF检测，骨髓无表型异常的克隆性浆细胞，流式采用EuroFlow标准操作规程（或者应用经过验证的等效方法），最低检测敏感度为105个有核细胞中可检测出1个克隆性浆细胞。8色流式抗原组合为cyκ、