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第十八章（第五讲）恶性肿瘤的药物治疗前言肿瘤药物治疗概述肺癌胃癌前言肿瘤简介肿瘤概念•是指局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。•常表现为局部肿块。肿瘤(Tumor)与癌症(Cancer)肿瘤(Tumor)希腊语称tymbos（坟墓），拉丁语称tumere（肿胀）分为良性肿瘤（不致死）和恶性肿瘤（致死）癌症(Cancer)均为恶性肿瘤。Cancer一词来源于拉丁语Hippocrates,原意是爪样突起、横行侵犯的螃蟹上皮来源——癌(carcinoma)，经淋巴道转移间皮来源——肉瘤(sarcoma)，经血液循环扩散，白血病(leukemia)死亡率（约700万人/年；中国约100/10万）已超过心血管疾病，与病毒性疾病、老年病并称为“现代医学的三大挑战”恶性肿瘤的主要特点：无法控制的细胞生长（接触抑制失效）局部组织侵润远程转移肿瘤外形和生长方式图恶性肿瘤的病因学致癌因素化学致癌物理致癌病毒致癌遗传因素肿瘤多阶段发生模型遗传综合征与肿瘤白血球减少症的Fancon综合症隐性遗传病是白血病诱发率很高的一种血液病除伴随有矮小症、小头症、智力发育低下以外，还具有耳畸形、听觉差、桡骨或拇指骨异常、皮肤色素沉积、心脏畸形等异常症状。临床表现不同种类，表现迥异诊断手段繁多，但基础仍是医生的临床查体所见恶性肿瘤治疗的形式手术治疗★放射治疗（放疗）★化学治疗（化疗）★辅助化疗（术后）新辅助化疗（术前）免疫治疗（生物治疗）姑息化疗（palliative）基因治疗联合治疗（combined）局部疗法系统疗法局部疗法恶性肿瘤药物治疗简史1865年，Lissauer亚砷酸盐——白血病1941年，耶鲁大学Goodman&Gilman氮芥——淋巴瘤1941年，Huggins雌激素——前列腺癌1943年，Rhoads烷化剂——恶性淋巴瘤1948年，Farber氨甲碟呤——小儿急性淋巴细胞性白血病1961年，李明秋联合化疗治疗睾丸肿瘤1966年，Skipper用L1210模型确立化疗药动学1966年，Bruce抗癌药物药理学研究1966年，DjeRassi大剂量化疗1968年，Karnofsky提出肿瘤内科学1985年，Rosenberg倡导过继性免疫疗法1991年，首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗药物治疗（化疗）在肿瘤治疗中的作用1.可根治肿瘤（治愈率30%）女性绒毛膜滋养细胞肿瘤男性睾丸生殖细胞肿瘤Hodgkin瘤Burkitt淋巴瘤大细胞淋巴瘤儿童急性淋巴细胞白血病2.有效，少数病人可能根治的肿瘤（治愈率30%）急性粒细胞性白血病成人急性淋巴细胞白血病骨肉瘤小细胞肺癌乳腺癌部分卵巢癌肝癌（动脉化疗）3.姑息治疗肾癌黑色素瘤子宫内膜癌前列腺癌慢性白血病多发性骨髓瘤头颈部肿瘤胃肠癌4.配合手术提高治愈率乳腺癌大肠癌骨肉瘤软组织肉瘤非小细胞肺癌常见肿瘤治疗的进展肿瘤60年常规治疗2000年常规治疗新趋向乳腺癌根治术(ⅠⅡ期)小手术+放疗+抗雌激素(Ⅰ)根治术+化疗+放疗(Ⅱ)化疗+手术+放疗(Ⅲ)睾丸肿瘤手术手术+放疗或化疗小细胞肺癌手术或放疗化疗+放疗+手术非小细胞肺癌手术手术+放疗+手术化疗+手术+化疗(ⅢA期)骨肉瘤手术化疗+手术+化疗(BRM)软组织肉瘤手术手术+放疗+化疗尤文瘤手术或放疗放疗+化疗肾母细胞瘤手术+放疗手术+放疗+化疗恶性淋巴瘤放疗或化疗化疗+放疗化疗+放疗+BRM脑瘤手术手术+放疗手术+放疗+化疗头颈部肿瘤手术手术+放疗+化疗化疗+手术+化疗绒毛膜癌手术+化疗化疗+BRM卵巢癌手术手术+化疗化疗+手术+化疗恶黑手术手术+化疗手术+RBM肾癌手术手术+化疗+BRM膀胱癌手术手术+化疗+BRM化疗+手术+放疗食管癌手术手术+放疗化疗+手术+放疗胃癌手术手术+化疗化疗+手术+化疗+BRM大肠癌手术手术+化疗手术+化疗+抗雌激素肿瘤治疗响应标准治愈（Cure）5年存活率为100％（无复发，无新疾病）完全响应（CR，CompleteResponse）1个月内无复发，无新疾病部分响应（PR，PartialResponse）1个月内无复发，肿瘤消除50％以上，无新疾病临床利好响应（Clinicalbenefitresponse）疼痛消失、生命质量或行为状态改善稳定病情（StableDisease）肿瘤既没增长也没缩小，维持原态恶化（Progression）肿瘤增加25％以上，或有新疾病产生临床实践和实验研究均证明，最有效的恶性肿瘤治疗方法是：综合治疗根据病人身体状况，肿瘤病理分类侵犯范围（病期）和发展趋势有计划、合理应用现有治疗手段以期较大幅度提高治愈率，改善病人生活质量它重视病人身体和疾病两方面不排斥任何有效方法定义：而化疗在其中占有重要地位第一节肿瘤药物治疗概述一、肿瘤生长的增殖动力学及对化疗的敏感性肿瘤细胞增殖的特点指数性生长经30次倍增后，细胞数可达109，重约1g，直径约1cm，形成可诊断的病灶病灶的出现约需数月～数年再经10次倍增，肿瘤负荷达1012，重约1kg，多数患者致死一个肿瘤一个细胞化疗的敏感性增殖期的癌细胞对化疗敏感早期增殖期的癌细胞多，化疗敏感，进行根治治疗，治愈机率大晚期增殖期的癌细胞少，化疗减效，但行细胞减灭术能够增强化疗效果二、肿瘤分期和化疗国际通用AJCC的TNM分期法：3项指标原发肿瘤的大小及范围（T）局部淋巴结受累情况（N）T和N右下角用0-4来说明肿瘤发展与淋巴结转移程度“0”示无，“4”示最重肿瘤转移情况（M）M0（无转移）和M1（远处转移）临床最常用的是：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分期法Ⅰ级未分化的癌细胞占总数的25%以下，Ⅱ级25%-50%，Ⅲ级为50%-75%，Ⅳ级恶性程度最高，未分化细胞达75%-100%。分期越低，治疗越有效，预后越好化疗的概念与分类定义：是指对肿瘤进行细胞毒性药物治疗。分类：基础化疗仅用于少数肿瘤急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、绒癌等姑息化疗(palliativechemotherapy)用于无法根治的恶性肿瘤以减轻患者痛苦、提高其生存质量、延长寿命为目的治疗形式：全身性化疗胸腔内、腹腔内、心包内给药治疗癌性积液肝动脉介入化疗治疗晚期肝癌适用肿瘤：多为实体瘤非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌等辅助化疗(adjuvantchemotherapy)用于局部治疗（手术或放疗）后针对微转移病灶，防止复发转移适应肿瘤：骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌、胃癌、大肠癌、软组织肉瘤新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy)用于手术或放疗局部治疗前使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤使部分局部晚期患者也可以手术治疗清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后适用肿瘤：减少损伤：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等改善预后：非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌及其它头颈癌三、常用的化疗药物抗癌药物的种类抗代谢烃化剂金属化合物植物碱抗生素杂类激素类氮芥类亚硝脲类乙烯亚胺类磺酸酯类三嗪类环氧化物类氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥卡氮芥、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲三亚胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷马利兰二溴甘露醇、二溴卫矛醇、去水卫矛醇氮烯米胺叶酸拮抗剂嘧啶拮抗剂类胞苷类拮抗剂嘌呤类拮抗剂核苷酸还原酶抑制剂其它氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟氟铁龙、氟脲脱氧核苷氨甲蝶呤阿糖胞苷、环胞苷、氮胞苷、吉西他滨6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、脱氧考福霉素羟基脲、羟基胍胺喋呤、癌散、癌敌、氟杂脲苷蒽环类放线菌素类糖肽类丝裂霉素类糖苷类亚硝脲类其它柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素米托蒽醌、吡喃阿霉素放线菌素C、放线菌素D、橙黄霉素、更新霉素博来霉素、平阳霉素、匹来霉素、利本霉素、博安霉素丝裂霉素光辉霉素、色霉素A3、橄榄霉素链脲霉素链黑霉素、新制癌菌表长春新碱、长春碱、长春碱酰胺、长春瑞滨三尖衫酯碱、高三尖衫酯碱依托泊苷(鬼臼乙叉甙)、替尼泊苷(鬼臼噻吩甙)紫杉醇、紫杉特尔喜树碱、羟基喜树碱秋水仙碱、秋水酰胺野百合碱、美登素、靛玉红长春花三尖杉鬼臼紫杉喜树秋水仙其它雌激素类雌激素受体阻断剂雄激素类抗雄激素类孕激素类促性腺激素释放素肾上腺皮质激素抗肾上腺皮质激素甲状腺激素己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基导眠灵、兰他隆丙酸睾丸酮、甲基睾丸酮氟羟甲睾酮苯丙酸诺龙氟他胺、尼鲁他胺、乙酸甲撑氯地孕酮甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮利普安、索拉迪斯、丁丝瑞林、萘丙瑞林强地松、强地松龙、地塞米松氯苯二氯乙烷甲状腺素顺铂卡铂草酸铂乐铂抗癌锑、门冬酰胺酶、丙亚胺、乙亚胺丙咪腙、斑蝥素、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺甲基苄肼、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶干扰核酸合成干扰蛋白质合成直接与DNA结合生物调节剂改变机体激素平衡干扰素异维甲酸奥曲肽甲羟孕酮他莫昔芬•直接与DNA分子内鸟嘌呤的N-7位和腺嘌呤的N-3位形成联结•在DNA和蛋白质之间形成交联•影响DNA的修复和转录•与体内某些代谢物相似，干扰核酸、蛋白质的合成和利用•导致肿瘤细胞死亡•蒽环类、放线菌素类、光神霉素：嵌入DNA，抑制RNA合成•博莱霉素：损害DNA模板，使DNA断裂•丝裂霉素：与DNA螺旋交联，抑制DNA复制•长春碱类：抑制微管聚合，使纺锤体不能形成•紫杉类：促进微管聚合，抑制微管解聚，细胞分裂停止•鬼臼毒素类：抑制拓扑异构酶II，阻止DNA复制•喜树碱类：抑制拓扑异构酶I，阻止DNA复制•一般用于降低抗癌药物的毒副作用•改变体内激素水平，打破激素平衡，影响肿瘤细胞生长•与DNA双链形成交叉联结•甲基苄肼：活性甲基与DNA起烷化作用•左旋门冬酰胺酶：使蛋白质的合成缺乏必须的门冬酰胺根据作用机理分根据性质和来源分（一）、金属化合物1.顺铂2.卡铂顺铂:Cisplatin分子式：PtCl2(NH3)2分子量：300.05化学名：(Z)-二氨二氯铂性状：为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末结构式：药理毒理：本品为铂的金属络合物，作用似烷化剂，主要作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDP～DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。属周期非特异性药。药代动力学：静脉注射、动脉给药或腔内注射吸收均极迅速。注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱、卵巢，亦可达胸、腹腔，极少通过血脑屏障。T1/22日以上，若并用利尿剂T1/2可明显缩短。本品主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部分由肾小管分泌，用药后96小时内25％～45％由尿排出。腹腔内注射后腔内器官浓度为静脉注药的2.5～8.0倍。适应症：为治疗多种实体瘤的一线用药。与VP－16联合（EP方案）为治疗SCLC或NSCLC一线方案，联合MMC、IFO（IMP方案），或NVB等方案为目前治疗NSCLC常用方案，以DDP为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的主要治疗方案，与ADM、CTX等联用对多部位鳞状上皮癌、移行细胞癌有效，如头颈部、宫颈、食管及泌尿系肿瘤等。“PVB”（DDP、VLB、BLM）可治疗大部分=4\*ROMANIV期非精原细胞睾丸癌，缓解率50％～80％。此外，本品为放疗增敏剂，目前国外广泛用于=4\*ROMANIV期不能手术的NSCLC的局部放疗，可提高疗效及改善生存期。用法用量：1、一般剂量：按体表面积一次20mg/m2，一日1次，连用五天，或一次30mg/m2，连用3天，并需适水化利尿。2、大剂量：每次80～120mg/m2，静滴，每3～4周一次，最大剂量不应超过120mg/m2，以100mg/m2为宜。为预防本品的肾脏毒性，需充分水化：顺铂（PDD）用前12小时静滴等渗葡萄糖液2000ml，DDP使用当日输等渗盐水或葡萄糖液3000～3500ml，并用氯化