史上最全吡啶化学总结-20200118

PYRIDINEPyridines:fromlabtoproduction,ed.EricF.V.Scriven,2013,pp.19-411.ModernHeterocyclicChemistry(4volumeset),ed.JulioAlvarez-Builla,2011,pp.1443-1537.ComprehensiveHeterocyclicChemistry,2008,pp.1-306.参考书目吡啶化学：性质、反应与合成以机理学杂环（一）PYRIDINESummarizedbyCDSPYRIDINE吡啶的性质2吡啶的反应3吡啶的合成4吡啶药物12-CDSPYRIDINE吡啶药物★1840sAnderson首次发现吡啶；★1877年WilliamRamsey首次用化学的方法合成了吡啶；★1882年Hantzsch吡啶合成法出现；★1906年Chichibabin吡啶合成法出现；★具独立吡啶结构的天然产物不多见，但吡啶衍生物如喹啉、异喹啉以及氢化吡啶等在天然产物中却大量存在；★具独立吡啶结构的药物广泛存在。3-CDSPYRIDINE吡啶药物★2014年全球销售额TOP25的药物中，具吡啶结构的药物有两个，分别为诺华公司的甲磺酸伊马替尼和阿斯利康公司的埃索美拉唑。4-CDSPYRIDINE吡啶药物★08年上市新药5-CDSPYRIDINE吡啶药物★09年上市新药★10年上市新药6-CDSPYRIDINE吡啶药物★11年上市新药7-CDSPYRIDINE吡啶药物★12年上市新药8-CDSPYRIDINE吡啶药物★13年上市新药★14年上市新药9-CDSPYRIDINE吡啶药物★15年上市新药(截止到6月份）10-CDSPYRIDINE吡啶的性质￭吡啶N原子sp2杂化轨道上有一对未成键的孤对电子，故具有一定的亲核性和碱性，可与酸、烷化剂、酰化剂以及金属离子等相互作用。￭吡啶N原子与环上的C原子均以sp2杂化，其轨道相互重叠形成σ键，构成一个平面六元环。￭N原子和C原子均有一个未参与杂化的p轨道，该轨道垂直于环平面，含一个电子，它们侧面重叠形成一个封闭的大π键，π电子数目为6，符合4n+2规则，与苯环类似。因此，吡啶具有一定的芳香性。11-CDSPYRIDINE吡啶的性质￭若反应发生在2,4位，其共振式形成N+，但该物种极不稳定；由于吡啶HOMO轨道能量低于苯环，反应发生在3位时很慢，而当2,4位有供电子基时可促进该反应。￭由于N原子电负性较大，环上的电子云向N上偏移，其结果是吡啶环相比于苯环缺电子，难以发生亲电取代反应。极不稳定12-CDSPYRIDINE吡啶的性质￭由吡啶共振结构可看出其2,4位尤其缺电子，这一特点与硝基苯类似。￭因此，吡啶的亲核取代反应易发生在2,4位。13-CDSPYRIDINE吡啶的反应吡啶环上的反应吡啶侧链上的反应◆氧代物的生成◆硼代物的生成◆氮代物的生成◆腈代物的生成◆羰代物的生成◆卤代物的生成◆硫代物的生成◆烷代物的生成◆烯代物的生成◆炔代物的生成◆芳代物的生成◆吡啶N-O化物◆烷基侧链◆氨基侧链◆腈基侧链◆酰基侧链◆芳基侧链◆硝基侧链◆羟基侧链14-CDSPYRIDINE吡啶环上的反应◆卤代物的生成(1)金属-卤素交换￭其中H-金属-卤素交换一般需要导向基团，金属化作用发生在导向基邻位，分为配位导向型和诱导导向型，配位型可形成较稳定的五元或六元环中间态；诱导型主要是增强邻位H的酸性。￭主要有两类：①卤素1-金属-卤素2交换，②H-金属-卤素交换。￭常用的金属强碱有：LDA，LiTMP，TMPMgLi，n-BuLi，s-BuLi，t-BuLi，i-PrMgCl,MesitylLi等。￭BuLi，i-PrMgCl常用于类型①进行卤素1-金属交换，LDA，LiTMP，TMPMgLi以及MesitylLi多用于类型②进行H-金属交换。15-CDSPYRIDINE◆卤代物的生成酸性:H4H2TetrahedronLett.,1980,21,4137.Heterocycles.,1993,35,151.￭诱导作用酸性:H3H4F,CF3,Cl,CN为诱导型基团￭配位作用TetrahedronLett.,1999,40,5483.16-CDSPYRIDINE◆卤代物的生成￭碱的类型及空阻大小也能影响金属化位置。Eur.J.Org.Chem.,2009,1781.￭吡啶N原子导向外部螯合起主要作用内部螯合起主要作用Org.Lett.,2005,7,5457.17-CDSPYRIDINE◆卤代物的生成Synth.Commun.,2009,39,215.该法较为温和，i-PrMgCl常用作格氏试剂的制备。Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,2215.(2)亲电取代￭此类反应较少,吡啶环上通常要有活化基团。18-CDSPYRIDINE◆卤代物的生成(3)亲核取代￭此类反应通常是将2,4位Cl/Br/NO2直接转化为F；或者将吡啶N-O化物及2,4位羟基活化为离去基团再进行亲核转化；或者将2,4位氨基转化为重氮盐再进行卤代。￭当3位具吸电基团时,反应会相对容易进行。Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,2720.NO2和Cl均处于活性位点,但NO2是比Cl更好的离去基团CN不是个好的离去基团,但为吸电基，可活化非活性位点的NO2J.Am.Chem.Soc.,1959,81,2674.Org.Lett.,2005,7,577.Org.Lett.,2005,7,577.Cl处于活性2位,同时又被3位NO2活化,活性更高，NO2虽是好的离去基团,但其处于非活化位点①Cl/Br/NO219-CDSPYRIDINE◆卤代物的生成Org.Lett.,2005,7,577.NO2处于活化的2位，且为好的离去基团Org.Lett.,2005,7,577.Org.Lett.,2005,7,577.Synthesis.,2009,713.②N-O化物及2,4-羟基20-CDSPYRIDINE◆卤代物的生成Tetrahedron.,2009,65,757.￭该类反应中N-O及2,4-OH需预先活化，形成好的离去基团，较常见的有-OTf,-OCOCF3,-OCOCOCl及-OPOCl2,-OCOCl，季铵盐等等。￭其目的是活化吡啶2,4位的亲核位点，当3位具吸电基时该类反应更易进行。Tetrahedron.,2009,65,757.Tetrahedron.,2009,65,8950.J.Org.Chem.,2009,74,5111.21-CDSPYRIDINE◆卤代物的生成￭常见的反应有硫醇化，(亚)磺酰化，胺磺酰化。涉及反应类型主要有亲核取代，亲电取代,偶联反应等。Org.Lett.,2015,17,3726.◆硫代物的生成(1)亲核取代￭通常是活化的卤代吡啶在碱性条件下与硫醇相互作用。22-CDSPYRIDINE◆硫代物的生成TetrahedronLett.,1996,37,3617.Org.Lett.,2011,13,1840.Org.Lett.,2011,13,102.Org.Lett.,2011,13,102.23-CDSPYRIDINE◆硫代物的生成(2)亲电取代￭吡啶金属化物与亲电性硫试剂的反应。Org.Biomol.Chem.,2011,9,1839.Synlett.,2011,1117.(3)偶联反应￭含硫化合物的偶联以铜催化最多。Org.Lett.,2004,6,4587.Chem.Eur.J.,2009,15,3666.24-CDSPYRIDINE(1)亲核取代￭与生成硫化物的机理类似。吡啶的2,4位有Cl,Br,NO2,OTf,SO2R,SOR时可发生该反应，其中Cl,Br通常需要活化。◆氧代物的生成￭涉及反应类型主要有亲核取代,偶联反应等。Synthesis.,1980,921.Heterocycles.,1986,24,3019.Heterocycles.,1989,28,249.25-CDSPYRIDINE(2)偶联反应￭多用铜及钯催化。◆氧代物的生成Org.Lett.,2002,4,2349.(1)亲电取代￭吡啶金属化物与硼酸酯的反应，是目前合成硼代物较为常用的方法。◆硼代物的生成￭涉及反应类型主要有亲电取代，偶联反应等。26-CDSPYRIDINE(2)偶联反应￭钯催化的卤代吡啶与连硼酸酯的反应。◆硼代物的生成(1)硝基化合物◆氮代物的生成￭主要有硝基化合物和氨基化合物。金属化作用位点与卤素活性有关，而与其在吡啶环上的位置关系不大。IBrClTetrahedron.,2002,58,2885.Tetrahedron.,2001,57,9813.27-CDSPYRIDINE◆氮代物的生成￭由于吡啶环缺电子，故其硝化速率相对于苯环非常缓慢，传统硝化方法效率低下，需要强烈的条件或者很强的硝化试剂。但活化的吡啶如吡啶氮氧化物、氨基吡啶、以及吡啶酮等则可顺利进行。Pure.Allp.Chem.,2003,75,1403.(2)氨基化合物￭生成方式主要有亲核取代以及偶联反应。其中亲核取代机理与卤代物、硫化物、氧化物的生成机理类似；偶联反应主要是Buchwald-Hartwig偶联。TetrahedronLett.,2007,48,4361.27-CDSPYRIDINE◆氮代物的生成J.Org.Chem.,2010,75,2722.Chem.Commun.,1998,1519.29-CDSPYRIDINE◆氮代物的生成￭偶联反应生成吡啶胺常用的催化剂有：Pd,Cu,Ni,Co等，其中后三种对氨基吡啶的转化较为有效。NHR1R2可以为NH3、脂肪胺、芳胺。当为NH3时反应通常需要高温高压，氨基吡啶也可由间接方法得到。30-CDSPYRIDINE◆腈代物的生成￭目前常用的方法是利用氰基无机盐在金属催化作用下与吡啶卤代物发生偶联反应。◆羰代物的生成￭CO(或其前体)在金属Pd催化作用下与吡啶卤代物发生偶联反应，可转化为酰胺、酯、酮、醛等。◆炔代物的生成￭端炔在金属Pd及Cu(有些情况下不需要铜)催化作用下与吡啶卤代物发生偶联反应，又称Sonogashira偶联反应。31-CDSPYRIDINE◆烷代物的生成(1)亲核取代Tetrahedron.,2007,63,11893.Org.Lett.,2011,13,6102.(2)偶联反应￭Negishi,Suzuki,Kumada,Hiyama等反应较为常见，此外还有α-Arylation以及Cu介导的偶联反应。J.Am.Chem.Soc.,2011,133,16330.◆烯代物的生成￭烯(烯烃、烯醇醚、烯硅醚、烯胺、亚胺、烯硼盐、烯基金属化物等等)在金属Pd催化作用下与吡啶卤代物发生偶联反应，又称Heck偶联反应。32-CDSPYRIDINE◆烷代物的生成￭甲基化反应：AlMe3(机理同Still偶联)，Cp2Ti(Cl)AlMe2（又名Tebbereagent）等甲基化试剂较常见。J.Chem.Soc.,PerkinTrans.,1989,2513.Angew.Chem.Int.Ed.,2000,39,2529.TetrahedronLett.,2002,43,9271.Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,8246.33-CDSPYRIDINE◆芳代物的生成(1)亲核取代(2)偶联反应￭合成吡啶芳代物最重要且最有效的方法，Suzuki,Kumada,Negishi,Hiyama,Still，Ullmann等反应较为常见，其中以Suzuki偶联应用最广，Still偶联由于锡试剂的毒性，逐渐被其他偶联反应所替代。此外，脱羧偶联反应及C-H活化类型的Direct-Arylation也有较多报道。￭亲核试剂通常为格氏试剂及金属锂化物。Heterocycles.,1986,24,3337.◆N-O化物相关化学￭吡啶N-O化物偶极矩较吡啶更大，碱性则更弱，同时也更具亲核性和亲电性，氧负离子被质子化后其活性