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第二十四章第四节抗贫血药贫血是指循环血液中的红细胞数或血红蛋白含量长期低于正常值的病理现象正常值：RBC男400～500万/mm3，（4.5～5.5）×1012/L女350～450万/mm3，（3.8～4.6）×1012/LHB男12.5～16g%，120～160g/L女11.5～15g%,110～150g/L分类缺乏治疗缺铁性贫血铁元素铁剂巨幼红细胞性贫血叶酸、VitB12叶酸、VitB12再生障碍性贫血造血功能减退或衰竭治疗比较困难贫血分类：硫酸亚铁(ferroussulfate)、富马酸亚铁(FerrousFumarate)、葡萄糖酸亚铁(FerrousGluconate)、枸椽酸铁铵(ferricammoniumcitrate)右旋糖酐铁(irondextran)、山梨醇铁(IronSorbitex)。常用铁剂：一、铁剂口服铁剂：硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、枸椽酸铁铵、多糖铁复合物等注射铁剂：右旋糖酐铁、山梨醇铁（1）不能耐受口服铁剂（2）胃肠疾病如十二指肠溃疡（3）吸收障碍：如慢性腹泻（4）需迅速获得疗效者使用范围：药动学•口服铁剂或食物中外源性铁都以Fe2+形式在十二指肠和空肠上段吸收。胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等还原性物质，有助于铁的还原，可促进吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质可使铁盐沉淀，妨碍吸收。四环素等可与铁盐形成络合物，也不利于吸收。一般食物中铁吸收率为10%，成人每天需补充铁1mg，所以食物中铁为10～15mg就能满足需要。铁的吸收与体内贮存铁多少有关。••吸收进入肠粘膜的铁根据机体需要或直接进入骨髓供造血使用，或与肠粘膜去铁蛋白结合以铁蛋白（ferritin）形式贮存其中。•Fe2+入血后，立即氧化为Fe3+，与血浆转铁蛋白结合，转运到肝、脾、骨髓等组织中，供骨髓造血用。•铁的排泄主要通过肠粘膜细胞脱落以及胆汁、尿液、汗液而排出体外，每日约1mg。药理作用铁是构成血红蛋白、肌红蛋白和金属黄素蛋白酶等的重要原料。铁吸收到骨髓后，进入骨髓幼红细胞，在线粒体内与原卟啉结合形成血红素，再与珠蛋白结合成为血红蛋白，进而发育为成熟的红细胞。铁缺乏，血红蛋白合成减少，血液携氧能力降低，引起全身组织器官的缺氧性损害，产生贫血的症状和体征，儿童严重缺铁时会影响行为和学习能力。缺铁性贫血临床表现：皮肤黏膜苍白、乏力、心悸气促、眼花耳鸣；儿童出现注意力不集中、记忆下降、性格改变；此外出现口角炎、毛发干燥、激动、烦躁等。铁剂主要用于治疗缺铁性贫血缺铁性贫血病因：（1）铁的摄入不足或需求量增加如：婴儿、青少年、孕妇等人群（2）铁的吸收障碍如：胃切除者、胃酸缺乏（萎缩性胃炎、胃癌）、慢性腹泻等胃肠道疾病（3）慢性失血如：消化性溃疡、月经过多、痔出血等（4）红细胞大量破坏如：疟疾、溶血铁剂治疗缺铁性贫血，口服铁剂1周即可使血液中网织红细胞增加，10~14d达高峰，2~4周，血红蛋白明显增加，但要使血红蛋白达到正常值，常需1~3个月。为使体内铁贮存恢复正常，待血红蛋白正常后尚需减半量继续服药2～3月。缺铁性贫血，在给予铁剂的同时，还要配合病因治疗才能发挥显著疗效。不良反应：1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、黑便等，宜饭后使用。2.急性铁中毒：小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻、呼吸困难、昏迷甚至休克、死亡。急救措施以磷酸氢钠或碳酸氢钠溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。•同类药物•多糖铁复合物商品名为力蜚能，作为铁元素补充剂，可迅速提高血铁水平与升高血红蛋白。本品吸收极佳，与硫酸亚铁一样易被人体吸收。本品为有机铁化合物，不含游离铁离子如Fe2+或Fe3+，安全性高，不会导致游离铁离子所引起的便秘、腹泻和恶心等消化道不良反应。二、叶酸（folicacid）•叶酸属B族维生素，由喋啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸构成。广泛存在于动、植物性食品中，以酵母、肝及绿叶蔬菜含量最多，不耐热，长时间烹调可破坏食物中90%以上的叶酸。正常人体每天需要量约为50~100μg。药理作用•食物中叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和甲基化为具有活性的5-甲基四氢叶酸（5-CH3H4PteGlu）。进入细胞后5-CH3H4PteGlu作为甲基供给体使维生素B12转成甲基B12，而自身变为H4PteGlu，后者能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢过程•包括：①嘌呤核苷酸的从头合成；②从尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）；③促进某些氨基酸的互变。其中dTMP的合成是DNA合成的限速环节，当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是dTMP合成受阻，导致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。由于对RNA和蛋白质合成影响较少，使血细胞RNA∶DNA比率增高，影响血细胞发育，引起巨幼红细胞性贫血。消化道上皮细胞增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。临床应用•用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙（calciumleucovorin）治疗；因胃肠道疾病使口服制剂难以吸收，也可改成甲酰四氢叶酸钙肌肉注射。对维生素B12缺乏所致的“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。•偶见过敏，长期应用可出现胃肠道反应，如恶心、厌食、腹胀等。三、维生素B12vitaminB12为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。药用维生素B12为氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺等，性质稳定。体内具有辅酶活性的维生素B12为甲钴胺和5′-脱氧腺苷钴胺。药理作用细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整必需物质N5-甲基四氢叶酸四氢叶酸同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸合成酶甲钴胺素L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAL-甲基丙二酰CoA变位酶5‘-脱氧腺苷钴胺素AB•B12的作用•⑴促进叶酸的循环再利用•⑵参与三羧酸循环，有助于神经髓鞘脂蛋白的合成，从而维持有髓鞘神经纤维功能的完整性•B12缺乏可致巨幼红细胞性贫血，又可引起神经症状。对巨幼红细胞性贫血可用叶酸纠正，但神经症状必须用维生素B12治疗。维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合，才能免受胃液消化而进人空肠吸收。吸收后有90%贮存于肝内。正常人每天需要维生素B121μg，每天从食物中提供2～3μg，即可满足需要。由于食物中有足够维生素B12，肝脏又有大量贮存，因此不易造成缺乏。胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏，可影响维生素B12吸收，而引起“恶性贫血”。药动学主要用于恶性贫血及其他巨幼红细胞性贫血，也可用于神经系统疾病（如神经炎、神经萎缩、神经痛等）、肝病、再生障碍性贫血等的辅助治疗。不良反应偶见过敏反应，严重者可致过敏性休克，故不可滥用。临床应用四、造血细胞生长因子•造血细胞生长因子是调节骨髓造血前体细胞增生和分化的糖蛋白激素。现用于临床的造血细胞生长因子有红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、白介素Ⅱ等。•红细胞生成素（EPO）主要是由肾脏近曲小管间质细胞产生的糖蛋白，现可用DNA重组技术人工合成(如益比奥为重组人红细胞生成素注射液）。其是一种强效的造血生成因子，能刺激红系干细胞生成，促进红细胞成熟，使网织细胞从骨髓中释放出来。临床主要用于慢性肾功衰竭、肿瘤、化疗等引起的贫血。依普定重组人红细胞生成素注射液使用说明书重组人红细胞生成素注射液，是应用基因重组技术，使人的EPO基因在中国仓鼠卵巢细胞(GHO)中表达，并通过一系列的细胞培养、蛋白质纯化等方法制备而成的生物工程产品，它具有与人体内分离、纯化的天然红细胞生成素相同的结构和生物学特性，红细胞生成素是一种由166个氨基酸组成的糖蛋白(分子量是30,400Dalton),其生理功能是促进骨髓红系干细胞的分化和增殖。适应症肾功能不全所致的贫血，包括慢性肾功能衰竭行血液透析治疗和非血液透析治疗者。益比奥重组人红细胞生成素注射液性状本品为无色透明液体，pH6.9±0.3。成份每支重组人红细胞生成素注射液含有重组人红细胞生成素，蛋白活性稳定剂和缓冲盐溶液等。适应症肾性贫血，包括透析及非透析病人。弥可保剂型、组成糖衣片：白色，每片含500ug甲钴胺。注射液：每安瓿(1ml)500mg甲钴胺，添加物50mgD-甘露醇功能、效果糖衣片：周围神经病注射液：周围神经病、因缺乏维生素B12引起的巨红细胞性贫血药效药理本药作为存在于血液、骨髓液中的辅酶维生素B12钴宾酰胺制剂，通过甲基转换反应可促进核酸-蛋白-脂质代谢，可修复被损害的神经组织，促进正红血母细胞的成熟、分裂、改善贫血。•思考题•1、铁剂、VB12、叶酸的适应症分别是什么？铁剂应用时要注意哪些问题？