肿瘤相关性贫血临床实践指南(2015-2016版)

9212015年11月第35卷第11期中国实用内科杂志肿瘤相关性贫血临床实践指南(2015—2016版)中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤相关性贫血专家委员会DOI：10.7504/nk2015100202中图分类号：R730文献标识码：A关键词：肿瘤相关性贫血；促红细胞生成素Clinicalguidelinesontumorassociatedanemia(version2015-2016).　　Expertcommitteeontumor-associatedanemiaofChineseSocietyofClinicalOncologyKeywords:cancerrelatedanemia;erythropoietin指南与共识通信作者：马军，电子信箱：[e-mail]随着中国医学界对于肿瘤相关性贫血(cancerrelatedanemia，CRA)的逐渐重视，《肿瘤相关性贫血临床实践指南》也于今年更新到2015—2016版。从2011—2012版的《肿瘤相关性贫血临床实践中国专家共识》开始，本指南已经更新过了4个版本。从今年指南的更新之处可以看出，中国临床肿瘤学会(CSCO)组织对于输血的铁过载问题、促红细胞生成素(EPO)对于肿瘤细胞的刺激问题、癌症的治愈以及姑息问题越来越与中国国情以及临床现实贴近。由于中国的CRA患者人群极其庞大，而又与其矛盾的是血源紧张、输血感染等严重问题与之伴存。故需要找到一个比较好的平衡点来调整临床供求之间、患者获益以及风险之间的矛盾。以往版本的指南发布以后，受到了各级临床医科研人员的踊跃反馈。其中也不乏一些比较尖锐和实际的问题。比如，患者输血引起铁过载怎么办？EPO究竟会不会刺激肿瘤细胞生长？EPO是否增加静脉血栓的危险？肿瘤患者治疗贫血的目标值到底是什么等。CRA治疗委员会的专家们为此听取了各级临床医生的充分意见，查阅了国内外大量的文献，根据中国的临床实践，尽量在此版本指南中回答这些实际的问题。1　前言CRA是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。CRA产生可以由多种因素引起，归纳起来主要包括肿瘤方面的因素(如失血、溶血、骨髓受侵犯)或针对肿瘤治疗方面的因素(如化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治疗等)两个方面。2　CRA概述2.1　CRA的分级和分类　贫血是指外周血中单位容积内红细胞(RBC)数减少或血红蛋白(Hb)浓度减低，致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。CRA主要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。CRA发生的原因是多方面的，包括肿瘤本身所致、机体的营养吸收障碍以及肿瘤患者接受长期、多种治疗所致。2.1.1　按照贫血严重程度分级　按照贫血的严重程度分级，目前国际上贫血的诊断分级标准主要有2个，分别是美国国立癌症研究所(nationalcancerinstitute，NCI)和世界卫生组织(worldhealthorganization，WHO)贫血分级标准[1]。欧美国家大多采用NCI贫血分级标准。两者的主要区别在于对轻中度贫血的分级上略有差别。国内也根据临床实践和治疗方法进行了分类(表1)。指南基本上采用NCI分类方式[2]。2.1.2　按照CRA的形成原因进行分类2.1.2.1　非化疗相关CRA　肿瘤相关的出血、肿瘤侵犯骨髓、肿瘤引起的营养不良、铁代谢异常、肾脏功能损伤以及肿瘤相关的各细胞因子对骨髓造血功能的影响都会引起CRA。多数情况下这种类型的贫血是低增生性、正常红细胞性、正色素性、血清铁和转铁蛋白饱和度(TSAT)降低，而血清铁蛋白(SF)正常或升高。922ChineseJournalofPracticalInternalMedicineNovember2015Vol.35No.11表1　肿瘤贫血严重程度分级(g/L)[3]血红蛋白1)血红蛋白(g/L)2)血红蛋白(g/L)3)0级(正常)正常值≥110正常值1级(轻度)100~正常值95~119.0~正常值2级(中度)80~10080~956.0~9.03级(重度)65~8065~803.0~6.04级(极重度)65653.0注：1)为美国国立癌症研究所标准；2)为世界卫生组织标准；3)为中国标准。正常值男性为120g/L，女性110g/L近年来，肿瘤本身所致的肿瘤相关性炎症越来越引起重视。肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子[如肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)-1、γ干扰素(γ-IFN)]，上述因子不仅能够抑制EPO的生成，而且能够抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖，特别是炎症细胞因子导致了铁调素的升高，铁调素是一种阻碍铁(在网状内皮系统内与巨噬细胞结合)释放至其转运子-转铁蛋白的分子，最终结果就是对造血系统对贫血反应迟钝。炎症引起的贫血在临床检查上，往往没有特异性，无法辨别引起贫血的特异性原因。故在临床实践上，在排除了所有引起贫血的显著原因以后，要重点考虑是否由炎症引起的贫血。2.1.2.2　化疗导致的CRA　骨髓抑制是肿瘤化疗和放疗的常见不良反应。细胞毒性药物尤其铂类药物的广泛使用是CRA的一个重要因素，新的化疗药物的开发及其之间的联合应用使贫血问题在临床上日渐突出。这些药物能促进红系细胞凋亡，同时还能造成肾脏损害，损伤肾小管细胞导致内源性EPO减少而引起贫血。2.2　CRA的流行病学情况　CRA的发生包括不同贫血程度患者的分布比例、贫血在不同瘤种间的分布情况、贫血在不同疾病分期和疾病状态中的分布情况以及贫血在接受不同抗肿瘤措施治疗患者中的分布情况等，均存在着地区和人种之间的差异。因此，通过流行病学的调查来了解这些差异，进而针对不同地区、人种、疾病的类型采取不同的治疗手段是非常有意义的工作。目前在欧洲、澳大利亚和我国均开展了有关CRA的流行病学调查。2.2.1　2004年欧洲肿瘤贫血调查　结果显示，肿瘤患者的贫血发病率为53.7％(Hb100g/L，15.2%)，其中38.9%的患者得到抗贫血的治疗(17.4%接受EPO治疗；14.9%接受输血治疗；6.5%接受口服铁剂治疗)。患者开始接受抗贫血治疗时的平均Hb为97g/L。此研究表明，肿瘤患者贫血的发生率是很高的。贫血与低体能状态有明显关系，同时有许多贫血患者未得到治疗[4]。2.2.2　2009年中国CRA调查　我国贫血患者比例和欧洲调查结果相似，轻度贫血患者比例(21.3%)较欧洲稍低(29.3%)，但是重度贫血患者比例(6.6%)较欧洲高(1.3%)。中国CRA调查初步结果显示在实体肿瘤中，女性患者贫血比例(41.4%)高于男性(34.3%)，差异具有统计学意义。其中胃癌患者重度贫血的比例最高，与其他瘤种比较，差异均有统计学意义。各瘤种有相似的贫血程度分布(图2)。有完整的化疗和贫血状况记录患者共435例，对这部分患者贫血状况随化疗周期的变化进行分析发现，在基线期无贫血患者比例为64.4%，贫血患者35.6%，随着化疗的开展，贫血患者比例逐渐增加，到化疗第4周期后，贫血患者比例达到66.0%，而无贫血患者仅34.0%。这一结果与2004欧洲贫血调查相似。2.2.3　2012年中国CRA调查　该研究在全国各省市90多家具有肿瘤诊疗资质的各级医院中纳入成人恶性肿瘤患者，通过回顾患者病史和填写贫血调查表格，对国内各类型肿瘤的基本分布、CRA的流行病学及贫血的治疗情况进行了研究。共有7972例肿瘤患者有Hb记录，平均Hb为(114.48±19.64)g/L，CRA发生率为60.83%，其中轻度贫血40.84%，中度贫血15.67%，重度贫血3.47%，极重度贫血0.84%(表2)。不同肿瘤分期的贫血分布：虽然不同肿瘤分期的贫血发病率存在差异，但无论哪一期肿瘤，各级贫血的HB情况均是递减的。Ⅰ~Ⅳ期均以轻度贫血为主，其中Ⅳ期肿瘤患者，中度贫血(18.88%)更为显著。在4级贫血的分布上，各分期的肿瘤患表2　不同贫血程度的分布贫血分级Hb(g/L)0级132.81±10.561级110.61±5.882级91.51±5.363级73.578±3.894级46.28±21.58总计114.48±19.649232015年11月第35卷第11期中国实用内科杂志者比例较平均(见表8)。不同类型肿瘤的贫血分布：贫血发病率因恶性肿瘤原发部位不同而有差异，上消化道癌伴贫血发生率最高(66.99%)，其次是乳腺癌(64.29%)、肺癌(60.38%)。总体而言，1级和2级贫血在各类CRA发生率中所占比重最大，为50%~60%。不同抗肿瘤疗法的贫血分布：化疗患者贫血比例略高于放疗患者，但差异无统计学意义(63.4%对60.0%；P=0.936)。虽然化疗引起的患者贫血在1~4级贫血比例相对与放疗多，但二者差别均不大，因此放疗引起的贫血也应该引起足够的重视。2.3　CRA的临床表现　CRA的患病率为10％~40％，并且CRA与其他类型的贫血是有区别的。首先，任何程度的贫血，CRA患者较缺铁性贫血患者的内源性EPO水平相对或者绝对不足[5]。其次，肿瘤患者Hb和EPO之间的反馈调节减弱，在接受化疗的患者中这种关系更明显。再次，肿瘤患者可能更容易出现贫血症状，即肿瘤患者在较高Hb值时就会表现出症状，而非肿瘤患者在低Hb值才表现出症状。2.3.1　CRA与患者生活质量的关系　CRA与患者生活质量的关系密切。目前多个研究证实，CRA和乏力是导致肿瘤患者生活质量(QoL)下降的一个重要因素[6-7]。另一方面，多个临床研究也发现对于已经出现贫血的患者，经过治疗贫血改善后患者的生活质量也随之改善。2.3.2　CRA与乏氧和抗肿瘤治疗的关系　CRA会加剧肿瘤乏氧。越来越多的证据表明，乏氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，同时乏氧也会影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤患者的预后。乏氧诱导蛋白质组和基因组的改变，有可能对放射抗拒有明显的影响，这一过程是通过增加热休克蛋白的水平，或是通过减少能够降低肿瘤凋亡潜力或增加增强增殖潜力相关的细胞数量实现的。而这两者和放射抗拒皆有联系。肿瘤在氧分压低于3.33~3.99kPa时，放射敏感性明显下降。乏氧也可以导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药，例如抑制细胞增殖，乏氧导致药物细胞毒性下降和组织酸中毒，并伴随糖酵解率增高。而且，乏氧应激蛋白和凋亡潜能缺失也能产生对化疗药物耐药[8]。3　CRA的治疗3.1　输血治疗　多年来，输注全血或红细胞是治疗CRA的主要方式，其主要优点是可以迅速升高Hb浓度、可用于EPO治疗无效的患者(表3)。然而，输血治疗CRA的缺点也比较多。首先，反复多次输血时更易引起过敏性反应、急性溶血反应、同种异体免疫反应、输血后心源性肺水肿。其次，20世纪80年代输血性病毒感染引起关注，虽然筛选和相关技术已取得重大进展，输血安全与过去相比已得到明显改善，但输血仍然存在病毒感染的风险，输血后肝炎是输血后常见传染病之一，发生率居输血相关疾病之首。我国属肝炎高发区，输血后肝炎是临床输血治疗面临的严峻问题。流行病学资料显示，义务献血者人群乙肝检出率在10%左右,抗-HCV检出率在2%左右[9]。最后，尽管输血后Hb浓度迅速升高，但恶性肿瘤的持续存在或具有细胞毒性的化疗药物引起患者的红细胞生成反应依然钝化，Hb很快降至输血前水平，因此治疗过程中Hb的波动较大，维持时间短。综上所述，在CRA的患者的Hb水平明显下降至70g/L或80g/L之前，原则上不应考虑输血治疗。而当Hb60g/L或临床急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。3.2　输血引起的铁过载问题　输血引起的铁过载问题在近年来越来越受到重视。铁过载(ironoverload)又称铁负荷过多，是指由于铁的供给超过铁的需要，而引起体内总铁量过多，广泛沉积于人体一些器官和组织的实质细胞，常伴有纤维组织显著增生，导致多器官功能损害。3.2.1　铁过载的诊断标准　国际上对铁过载的诊断标准尚未统一。欧美国家采用SF1000μg/L。