药物化学-局部麻醉药PPT精选课件

局部麻醉药LocalAnesthetics1一、全身麻醉药和局部麻醉药麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。2局部麻醉药以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。构效关系不明显。局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。3二、局部麻醉药作用机理降低神经细胞兴奋性不影响静息电位阻断钠离子传导,发挥作用与钠离子通道的某个（些）位点结合结合位点的精确定位，以及所有的局部麻醉药如何作用于共同的位点，有待更深入的研究4三、局部麻醉药分类1.芳酸酯类:盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因2.酰胺类:盐酸利多卡因、吡咯卡因3.氨基酮类:盐酸达克罗宁4.氨基醚：普拉莫辛5.氨基甲酸酯类：卡比佐卡因6.其他类：脒类、醇类、酚类5四、典型药物(一)酯类局麻药共同的结构:构成酯的两个部分芳香酸胺基醇H2NOON6盐酸普鲁卡因(ProcaineHydrochloride)化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride盐酸奴佛卡因42HCl.H2NOON7发现及其发展NOOOOHNOHHOOHOHOHO古柯树叶1532可卡因1860临床1884成瘾性致变态反应性组织刺激性水溶液不稳定价格高昂，来源有限结构优化水解NOOHNOOOOHHNOOOOα_优卡因HNOO_优卡因莨菪烷双环结构不是必需基团对氨基苯甲酸乙酯局麻作用1890Procaine19048用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。9理化性质:·性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反应H2NOON.HCl10化学特性：1、芳伯氨基2、酯基3、叔胺H2NOON.HCl芳伯胺酯叔胺111、芳伯氨基本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存①Procaine的芳伯氨基易被氧化变色pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化注射剂制备中要控制pH及温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂②重氮偶合反应:与亚硝酸钠/稀盐酸生成重氮盐,再在OH-条件下与β-萘酚偶合,生成红色偶氮染料12OHNNCOOCH2CH2NC2H5C2H5OH+NNCOOCH2CH2NC2H5C2H5_ClHClNaNO2H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5_OH132、酯基①Procaine结构中的酯基，在酸碱和体内的酯酶均能促其水解。稳定PH3~3.5,pH2.5或pH4，水解加快；温度升高，水解加快。H2NOON.HCl14②ProcaineHydrochloride的水溶液加NaOH溶液，析出油状的Procaine，放置后形成结晶NaOHH2NONOH2NONO.HCl若不放置继续加热则水解:H2NOHONaOHNHOH2NONaOHCl+153、叔胺生物碱沉淀反应水溶液遇碘试液、碘化汞或苦味酸产生沉淀164、鉴别反应:芳伯氨基:①氧化变色②重氮偶合反应叔胺:生物碱沉淀反应17合成O2NO2NOOHO2NOONHCl.H2NOONNa2Cr2O7/H2SO4HOCH2CH2N(C2H5)2Fe,HCl18代谢:酯水解→对氨基苯甲酸+二乙氨基乙醇H2NOON.HCl排泄、脱氨脱羟氧化↓排泄排泄、结合物排泄↓↓19临床用途:广泛使用的局麻药具有良好的局麻作用，毒性低，无成瘾性用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法不用于粘膜麻醉(表面麻醉)其穿透力差20结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短21改造部位22苯环上的变化位阻酯基的水解减慢局部麻醉作用增强23部分酯类局部麻醉药羟普鲁卡因(X=H,Y=NH2,Z=OH)氨布卡因(X=OC4H9,Y=H,Z=NH2)美布卡因(X=H,Y=NH2,Z=OC4H9)丙美卡因(X=OC3H7,Y=NH2,Z=H)24碳链的变化碳链上引入甲基，麻醉作用延长因立体障碍使酯键不易水解25氨基侧链的变化26丁卡因(Tetracaine)**作用强，广泛使用的局麻药*浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉、粘膜麻醉(五官科)HNOON27(二)酰胺类局麻药酯类的基本结构:一个芳香酸通过酯键连接一个含氮侧链酰胺类的基本结构:酰胺键替代酯键，并将胺基和羰基的位置互换，氮原子连接在芳环上，羰基为侧链的一部分HNOOO28盐酸利多卡因:(LidocaineHydrochloride)２-（二乙氨基）-Ｎ-（２，６-二甲苯基）-乙酰胺盐酸盐一水合物H2O.HCl.HNNO12229结构特点稳定性:Lidocaine酰胺键Procaine酯键Lidocaine酰胺键的两个邻位均有甲基，产生空间位阻在酸或碱中均不易水解，体内酶解速度也慢因此，作用强，毒性也大(LidocaineProcaine)30利多卡因的合成31代谢途经在体内大部分由肝脏代谢32作用钠离子通道阻滞剂麻醉作用较强，为普鲁卡因的2倍，穿透力强，起效快局麻作用抗心律失常，尤其对室性心律失常疗效较好33（三）氨基酮类:盐酸达克罗宁氨基酮类用电子等排体-CH2-代替酯键中的-O-ONO.HCl34电子等排体35临床用途:具有很强的表面麻醉作用，对粘膜的穿透力强，起效快，作用持久，毒性较Procaine小盐酸盐刺激性较大，不宜注射，只作为表面麻醉药制成1%软膏、乳膏和0.5%溶液用于火伤、擦伤、痒症、虫咬伤等镇痛止痒,及喉镜、气管镜、膀胱镜等内镜检查前的准备36（四）氨基醚类二甲异喹和普莫卡因37（五）氨基甲酸酯类的地哌冬和卡比佐卡因38（其他）脒类非那卡因39五、局麻药的构效关系R1YZNR3R2n亲酯部分中间部分亲水部分401.亲酯部分常为芳烃基及芳杂环，但以苯环的作用较强。苯环上含供电基,作用↑,吸电基则↓对位苯环氨基最好，氨基上引入烷基,作用↑，毒性也↑苯环邻位取代,位阻↑,作用↑,时间↑插入-CH2-、-O-等基团，活性下降。若插入可共轭基团，如-C=C-等则活性保持H2NOON.HCl41与作用时间和作用强度有关2.连接部分R1YZNR3R2n亲酯部分中间部分亲水部分*若为酯基,易水解,时间↓若为硫代酯,水解↓,稳定性↑*若为酰胺,稳定性↑,时间↑42链长:通常为2~3原子，3个为最好酯基α-位若有支链,水解↓,作用↑,毒性↑R1YZNR3R2n亲酯部分中间部分亲水部分43常为仲胺，叔胺，含氮杂环C数3－5个最强，3个C原子刺激性也大3.亲水部分R1YZNR3R2n亲酯部分中间部分亲水部分44此部分决定药物稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：亲水部分中间部分亲脂部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pKa一般在7.5~7.9，生理条件下为离子型邻对位给电子基取代有利于两性离子(*1)形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降在苯环与羰基之间插入如-CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的形成，活性下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型(*2)可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：通常以2~3个碳原子为最好R1YZNR2R3()nCOOCOSCONHCOCH2NHSO作用强度次序如下：COSCOOCOCH2CONH45亲水性和亲酯性保持适当的平衡局麻药必须有一定的脂溶性→穿透神经细胞膜达到作用部位但脂溶性不能太大→否则易穿过血管壁,被血流带走，局部浓度很快降低，作用时间短因此，局麻药的亲水性和亲酯性必须保持适当的平衡，才能起到较好的局麻作用46学习主要内容重点药物普鲁卡因利多卡因局麻药的分类局麻药的基本结构局麻药的构效关系47作业1.简述局麻药的结构类型及其构效关系?2.如何鉴别局麻药普鲁卡因和利多卡因？3.写出普鲁卡因的合成路线？48