CKD中丙型肝炎预防、诊断、评估和治疗的指南解读

CKD中丙型肝炎预防、诊断、评估和治疗的指南解读山西医科大学第二医院肾内科李荣山概述慢性肾脏疾病（CKD）患者中丙型肝炎病毒（HCV）感染的发生率较普通人群高。处于CKD各个阶段的患者均可感染HCV。而且HCV本身可以引起肾脏损害。HCV感染是一个世界性问题，在发达国家和发展中国家都存在。概述2008年，全球改善肾脏病预后委员会（KDIGO）组织国际上肾脏病学、感染病学和病毒学等方面专家，历时3年左右，完成了全球第一个有关CKD患者HCV感染问题的临床指南——《慢性肾脏疾病中丙型肝炎预防、诊断、评价和治疗指南》。该指南共分为5个部分，包括丙肝病毒检测、合理治疗、用药选择、如何在血透中心预防丙肝播散、肾移植时供肾者或受肾者丙肝感染的处置原则及方法、丙肝相关肾炎的诊断与治疗等内容。推荐强度推荐强度推荐描述推荐强度基础强一种干预手段“应该做”“高”质量的依据，证据确凿，理由充分。中等一种干预手段“应该考虑”“中等”质量的依据，有一定证据和理由。弱一种干预手段“应该建议”“低”或“非常低”质量的依据，证据不足，理由欠充分。指南1——CKD患者中HCV的检测和评价1.1决定哪些CKD患者应当接受HCV检测1.1.1建议CKD患者接受HCV感染的检测。（弱）CKD患者中HCV感染的发生率较普通人群高。在CKD患者中检测HCV感染的主要原因有：1、寻找CKD的病因（是否是HCV相关性GN）；2、血液透析中心HCV感染的控制；3、决定肾移植前、后的处理。指南1——CKD患者中HCV的检测和评价1.1.2维持性血液透析患者（CKD5期透析患者）和等待肾移植患者应接受HCV感染的检测。（强）•在CKD5期的血液透析患者中，HCV患病率要远高于普通人群。特别是在发展中国家，血液透析患者HCV感染的发生率更高，在巴西达24~47%，印度为12~45%，约旦为35%，萨特阿拉伯为43%。•肾移植后HCV感染的治疗与排斥风险增加相关。因此，为选择合适肾移植受体，强制性检查HCV应该作为移植前评估的一部分，在移植后测试HCV亦应该是强制性的。指南1——CKD患者中HCV的检测和评价1.2关于维持性血液透析患者HCV感染的检测1.2.1维持性血液透析患者第一次透析前或者从某一透析中心转诊至新的透析中心时，应接受HCV感染的检测。（强）在HCV低流行的血液透析中心，起始检测应当考虑采用酶免疫学检测（EIA）（如有可能，继之检测病毒核酸）。（中）在HCV高流行的血液透析中心，起始检测应当考虑采用核酸检测方法（NAT）。（中）HCV感染的流行情况决定于：1、透析方式：血液透析中心透析＞家庭透析＞腹膜透析。2、血液透析。3、输血史及器官移植之前对供者筛查。4、血透中心HCV感染的发生率。指南1——CKD患者中HCV的检测和评价血液透析患者HCV感染诊断流程CKD5期血液透析患者HCV检测酶免疫学核酸检测ALT/AST如果暴露于HCV，2~12周后重复检测考虑抗病毒治疗首次透析前或者从某一透析中心转诊至新的透析中心时，每6~12月检测1次低流行血透中心高流行血透中心ALT/AST如果暴露于HCV，2~12周后重复检测低流行血透中心（+）（－）异常正常异常（－）（+）（+）（－）CKD5期血液透析患者HCV检测酶免疫学核酸检测酶免疫学核酸检测ALT/AST如果暴露于HCV，2~12周后重复检测ALT/AST如果暴露于HCV，2~12周后重复检测考虑抗病毒治疗首次透析前或者从某一透析中心转诊至新的透析中心时，每6~12月检测1次低流行血透中心高流行血透中心ALT/AST如果暴露于HCV，2~12周后重复检测ALT/AST如果暴露于HCV，2~12周后重复检测低流行血透中心（+）（－）异常正常异常（－）（+）（+）（－）指南1——CKD患者中HCV的检测和评价1.2.2对HCV感染检测阴性的血液透析患者，应考虑每6~12月以EIA方法重复检测。（中）•EIA及NAT检测阴性的患者被认为是低危患者，但这些患者如果有ALT的升高或静脉吸毒，其感染HCV的可能性增加。•对于家庭血液透析的患者，复查HCV感染的间期应延长。指南1——CKD患者中HCV的检测和评价1.2.3当血液透析患者出现不明原因的转氨酶增高时，应对其采用核酸检测方法检测HCV感染（强）•对于可疑急性HCV感染的患者，抗-HCV抗体阴性不能排除HCV感染。这是因为HCV感染之后，HCVRNA可以在1-2周内检测到，但抗-HCV抗体需在8周后才能检出。•急性HCV感染的患者，血清ALT水平升高，对CKD5期的患者要常规检测ALT，若ALT较基础水平明显升高，提示可能有HCV近期感染。•血液透析患者的ALT水平较无肾脏病者低，无法解释的ALT水平升高要及时检测HCV。指南1——CKD患者中HCV的检测和评价1.2.4如果血液透析中心新出现的HCV感染被疑为医院感染所致，应采用核酸检测方法检测所有暴露患者是否感染HCV。（强）建议对病毒核酸检测阴性的患者在2~12周后重复检测。（弱）•如果血液透析中心新出现的HCV感染被疑为医院感染所致，对该中心的其他患者进行及时检测有利于发现HCV的流行，从而有利于患者的及时治疗，改善预后。•EIA检测阳性而高敏NAT检测阴性的患者提示已经痊愈，或NAT假阴性，罕见的原因是间断阳性或低水平病毒血症。为防止漏诊，EIA检测阳性而高敏NAT检测阴性的患者建议复查。指南1——小结对于HCV高流行的血透中心，应该保证每一个患者均进行过一次NAT法检测（一些EIA法检测阴性的病人实际上HCVRNA是阳性的）。急诊透析的可疑HCV感染患者，如果没有既往NAT检测的记录，在进入透析前必须进行NAT检测。EIA阴性的患者一旦因为有危险因素改变，或暴露于HCV感染高危状态时，应该进行NAT检测。来自HCV患病率低的透析中心、低患病率的地区和国家的患者以及低危感染人群应该进行EIA检测。指南2——CKD患者HCV感染的治疗尽管CKD患者HCV感染的发生率较一般人群高，但迄今为止所有关于HCV治疗的大型RCT研究均将CKD患者排除在外，所以对于CKD患者抗病毒治疗的适应症及治疗的安全性、有效性并没有完全确定。本指南是根据CKD患者HCV感染治疗的现有研究结果制定的，其中也参考了非CKD患者HCV感染治疗的内容。指南2——CKD患者HCV感染的治疗以干扰素为基础的治疗方法在不同的研究中千差万别，使得它们之间的比较非常困难。因此，借鉴非CKD患者HCV感染治疗的成熟经验非常重要。指南2——CKD患者HCV感染的治疗2.1感染HCV的CKD患者的抗病毒药物治疗评价2.1.1建议对感染HCV的CKD患者进行抗病毒治疗评价。（弱）•对于CKD患者HCV感染治疗方法的选择应该以肝脏组织学改变、年龄、并发症及对治疗的耐受性为基础。•NIH早在2002年的共识指出，对于HCV感染患者在治疗之前进行肝活检并非必需。这个指南认为只有对HCV基因型为1、4型的患者，需要进行肝活检，而对于基因型为2、3型的患者，不必进行肝活检，因为这些病人对治疗的反应性很高（在80%以上）。必需指出的是，这些研究中研究对象是排除了CKD患者的。因此，这些原则用于CKD患者只能作为参考。指南2——CKD患者HCV感染的治疗2.1.2建议根据抗病毒治疗的潜在益处和危险性决定是否治疗和如何治疗，这些潜在的益处和危险性包括预期的生存期、是否需要肾移植以及可能发生的并发症。（弱）•成功的治疗可能带来的益处有：延缓肝脏疾病的进展和减少HCV患者移植以后的并发症。•然而，因为HCV感染并无明显症状，对于由于并发症（如心血管并发症）预计的生存时间不足5年的患者，特别是对肝活检无广泛纤维化的患者，不建议抗HCV治疗。•研究表明，以干扰素为基础的抗病毒治疗对于维持性血液透析患者持续病毒学应答（SVR）尚可，但总体效果并不理想。•维持性血液透析患者对干扰素的耐受性不能非CKD患者。而且对于IFN的副作用，维持性血液透析患者表现与一般患者不同。对于CKD患者，除感冒样症状外，其他导致IFN治疗中断的副作用包括神经系统和心血管的异常。•对于治疗的反应性，三分之一的维持性血液透析患者达到SVR，而非CKD患者，1型达到SVR的比例为42~46%。2、3型为76~82%。指南2——CKD患者HCV感染的治疗2.1.3CKD患者（肾移植受者除外）发生急性HCV感染时，不建议给予12周以上的观察期来判定是否会出现自发病毒清除，而应立即开始抗病毒治疗。（弱）•本条指南的强度等级很低。原始支撑材料来源于维持性血透患者在透析过程中发生感染。•透析患者急性HCV感染的相关资料很少。最近有报道，HCVRNA自发永久清除率为5~30%。急性HCV感染后HCVRNA的清除发生于12周后，在12月之后仍保持SVR。目前的研究提示透析患者SVR较一般人群（50%）低。指南2——CKD患者HCV感染的治疗2.1.4建议对HCV感染的肾移植患者进行治疗（见指南4部分）。（弱）•HCV感染的肾移植受者移植肾生存期和寿命均低于未感染者。•肾移植后血清抗-HCV阳性的患者易合并急性肾炎、移植肾脏HCV相关性肾炎和慢性移植物肾病。•因为易发生这些肝外并发症，HCV感染的肾移植处理与未感染者不同。对于HCV感染的CKD患者即使肝活检提示肝脏病变没有达到需要抗病毒治疗的程度，也推荐开始抗病毒治疗。指南2——CKD患者HCV感染的治疗2.1.5对于HCV感染的肾移植受者，以干扰素为基础的治疗易导致移植物排斥（包括纤维淤胆性肝炎及危及生命的血管炎），建议仅仅在治疗益处明确超过这些不良后果时给予治疗。（弱）•移植肾功能障碍或丧失是移植后IFN治疗常见的并发症。•抗病毒治疗的中断最常见的原因与IFN诱导的急性排斥反应有关，这种排斥反应常是糖皮质激素抵抗型的，而且损伤不可逆。有报道IFN单一或联合（利巴韦林）治疗后发生移植排斥反应。美国肝病学会（AASLD）特别指出，肾移植是IFN治疗HCV感染的禁忌症。•但这方面的证据目前尚不充分。指南2——CKD患者HCV感染的治疗2.1.6建议对HCV相关的肾小球肾炎患者进行抗病毒治疗（见指南5.3）。（弱）指南2——CKD患者HCV感染的治疗2.2根据CKD分期决定HCV感染的治疗•CKD患者肾功能情况对抗HCV药物的药代动力学有重要影响。肾脏的滤过和分解作用对于IFN和利巴韦林的清除具有重要作用，对CKD患者应该慎用，且根据肾功能调整用量。指南2——CKD患者HCV感染的治疗2.2.1对于CKD1期和2期的HCV感染患者，建议与普通的HCV感染者治疗一样，可采用聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗。（弱）建议根据患者的耐受情况决定和调整利巴韦林剂量。（弱）•对肾功能正常的HCV感染患者的RCT研究显示，目前最为有效的治疗是每周静脉注射聚乙二醇干扰素联合口服利巴韦林。这正是目前HCV感染的标准方案。本指南是根据三个大样本的随机实验制定的。•目前的研究显示，肾功能轻度受损（GFR大于50ml/min）并不影响IFN和利巴韦林的有效性和安全性。因此，指南推荐对于CKD1期和2期的HCV感染患者，可以与普通的HCV感染者治疗一样，采用聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗。指南2——CKD患者HCV感染的治疗2.2.2CKD3期、4期和非透析的5期HCV感染患者，建议采用单剂聚乙二醇干扰素治疗，并根据肾功能水平调节剂量。（弱）•对于CKD3-5期的患者，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的研究很少。仅有的资料是关于透析患者的研究。CKD3~4期患者IFN的清除情况资料有限。•目前认为可能在这个阶段IFN的清除减少，需要调整剂量。肾功能的下降（CKD3~4期）可能使得干扰素联合利巴韦林治疗的副作用增加。利巴韦林在溶血性贫血患者是限制使用的，在CKD患者应用就更加危险，因为这些患者常有贫血和其他并发症。其他指南也不推荐GFR小于50ml/min的患者使用利巴韦林治疗。指南2——CKD患者HCV感染的治疗2.2.3对于