DIC的诊断与治疗指南

弥散性血管内凝血（DIC）的诊断与治疗肖扬一、弥散性血管内凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation，DIC）定义传统定义—是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征新定义—指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综症，可以来自或引起微血管体系损伤，如损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MODS）▲强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤如何理解新的定义？▲不同原因所致的DIC终末损害为MODS，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节▲未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象二、DIC的分类新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准，分为2类1非显性（non-over）DIC：即止血功能处于代偿状态的DIC（或pre-DIC）2显性（over）DIC：即止血功能处于失代偿状态的DIC1）可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复2）非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）Pre-DIC(DIC前状态)▲存在DIC的诱发因素和凝血-纤溶异常,但尚未出现典型的DIC症状或未达到DIC的确诊标准的亚临床状态，其凝血因子的消耗仍可由肝脏合成补充,（又称代偿期DIC）▲病理特点血液呈高凝状态，但凝血因子及PLT并不降低▲临床表现不突出,有赖于实验检查协助诊断，及时诊治对阻止DIC的病程进展、改善预后、降低死亡率极为重要医源性疾病手术及创伤恶性肿瘤严重感染三、DIC的主要病因病理产科外伤其它四、发病机制血液高凝状态广泛血管内凝血消耗凝血因子（IIIVIIIXXII）凝血机制障碍出血倾向PLT粘附聚集PLT减少消耗继发性纤亢进Fib降解FDP↑低纤维蛋白质血症血液低凝状态抗凝作用促凝物质入血或其它因素•“外源性凝血途径”主导凝血系统的激活病因组织、血管损伤、WBC激活释放大量组织因子（凝血因子III）入血激活VII因子启动外源性凝血途径。临床研究证实：抗组织因子单克隆抗体和抗因子VIIa、基因重组组织因子途径抑制物（外源性凝血途径的主要抑制剂）的可完全抑制败血症或内毒素引起的DIC过程并降低死亡率。相反，给内毒素血症注射内毒素后没有接触系统即内源性凝血途径的活化，抑制接触因子也不能预防凝血的过程。对DIC发病机制的新认识•DIC启动后，内源性凝血途径的激活使凝血酶得以持续生成，继而导致内生性抗凝因子的大量消耗•DIC的发展过程中，既有凝血酶也有纤溶酶的生成，其临床表现和转归视凝血和纤溶两个系统的平衡状况•纤溶酶表现为出血但无MODS•凝血酶局部缺血最终发展成MODS对DIC进展机制的新认识——凝血与纤溶的平衡•DIC过程被启动后，其所产生的凝血酶、FDP、D-二聚体可诱导单核-巨噬细胞进一步释放IL-1、IL-6、TNFa、PAI-1等细胞因子，促进了凝血过程及微血栓形成•促炎因素与机体相互作用产生细胞因子和炎症介质，使炎症反应加剧，称系统性炎症反应综合症（SIRS）。炎症与凝血相互作用及促进，构成恶性循环，DIC是SIRS整个过程的一部分，当发展到SIRS或MODS时均可诱发DIC对DIC进展机制的新认识——多种细胞因子的参与SIRS人类卵黄囊旋回培养中造血岛五、临床表现症状与体征具有高度可变性基本症状▲出血（多部位性）▲低血压或休克（不明性）▲栓塞（广泛性）▲溶血（微血管性）DIC特殊体征出血点紫癜血泡周围性紫癜爆发性坏疽外科伤口出血外伤伤口出血静脉穿刺部位出血动脉渗血皮下血肿DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱皮肤70肺50肾50垂体后叶50肝脏35肾上腺30心脏20器官系统发病率（%）六、实验室检查1、消耗性凝血障碍（PLT及凝血因子↓）1）PLT↓2）PT延长3）Fib↓4）ATIII含量及活性↓5）血浆因子VIII:C活性↓2、继发性纤维蛋白溶解亢进1）纤溶酶原含量及活性↓2）纤维蛋白（原）降解产生FDP明显↑3）3P实验+4）乙醇胶实验+5）D-二聚体↑如何正确分析实验结果？★急性DIC时，有85-100%病人FDP升高，但仅代表有血浆素存在，不能据此诊断DIC★3P实验可有假阳性及假阴性，为非特异性诊断实验（+有帮助，-不能排除）★乙醇实验阳性率较低，但特异性较3P实验强★抗凝血酶III实验已成为诊断和监测急慢性DIC患者疗效的关键实验DIC常规实验诊断项目的评价（引自MujunYu,etal）项目n敏感性（%）特异性（%）诊断效率（%）PLTPTPTTTTFibATFDPD-DSC82974867828243712171448091918322911009123274260100406768735757706570878051DIC常规实验诊断项目的评价（引自MujunYu,etal）项目n敏感性特异性诊断效率PT+PTT+TTPT+PTT+FibPT+PTT+FDPFDP+D-D437171398322919111100719451658695七、重要的分子标记物水平的测定1、反映血管内皮细胞损伤的分子标记物内皮素-1（ET-1）凝血酶调节蛋白（TM）七、重要的分子标记物水平的测定2、反映血小板激活的分子标记物β-血小板球蛋白PLT因子-4血小板颗粒膜糖蛋白-140（GMP-140）凝血酶敏感蛋白3、反映凝血系统激活的标记物七、重要的分子标记物水平的测定组织因子（TF）凝血酶原片断1+2（F1+2）纤维蛋白肽A（FPA）可溶性纤维蛋白单体复合物（SFM）纤维蛋白单体（FM）4、反映抗凝系统活化的分子标记物七、重要的分子标记物水平的测定凝血酶-抗凝血酶III复合物（TAT）蛋白C活化肽（PCP）组织因子途径抑制物（TFP1）七、重要的分子标记物水平的测定5、反映纤溶系统活化的分子标记物纤维蛋白降解产物（FDP）D-二聚体（D-D）组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC/PAP）•凝血系统激活的证据：F1+2、FPA、TAT、D-D↑•纤溶系统激活的证据：D-D、FDP、PIC↑•抑制因子消耗的证据：AT-III、蛋白C或S↑•器官损伤或衰竭的证据：LDH、Cr、PH、Pa2↓DIC实验室诊断的新理念八、DIC诊断标准——第六届全国血栓与止血学术会议制订标准▲存在易致DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等▲有下列2项以上临床表现▲实验室检查符合下列条件1）严重或多发性出血倾向2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭4）抗凝治疗有效1）PLT100×109/L（白血病、肝病50×109/L）或进行性↓或下列2项以上PLT活化分子标志物血浆水平↑①β–TG②PF4③TXB2④GMP-1402）Fib1.5g/L或进行性↓（肿瘤1.8；肝病1.0或4.0）3）3P+/FDP20mg/L（肝病60）/D-二聚体↑正常4倍4）PT↑/↓3S（肝病5S）；APTT↑/↓10S5）AT-III活性60%或蛋白C活性↓（不适用于肝病）6）血浆纤溶酶原抗原（PLg：Ag200mg/L）7）因子VIII：C50%（肝病必备）8）FT-180ng/L/凝血酶调节蛋白（TM）正常2倍1同时有下列3项以上实验异常2疑难或特殊病例应有下列2项以上异常1）血浆凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）或纤维蛋白肽A（FPA）水平↑2）血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）水平↑3）血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平↑4）血浆组织因子（TF）水平增高（阳性）或组织因子途径抑制物（TFPI）水平↓Pre-DIC诊断参考标准1、存在易致DIC的基础疾病2、有下列一项以上临床表现：1）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成2）原发病不易解释的微循环障碍/皮肤苍白/湿冷/紫绀等3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍4）抗凝治疗有效3、有下列三项以上实验指标异常1）正常操作采集血标本易凝固，或PT↓3S或APTT↓5S2）血浆血小板活化分子标志物含量↑①β–TG②PF4③TXB2④GMP-1403）凝血激活分子标志物含量↑①F1+2②TAT③FPA④SFM4）抗凝活性↓①AT-III活性↓②PC活性↓5）血管内皮细胞受损分子标志物↑①ET-1②TM•可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）•凝血酶-抗凝血酶III复合物（TAT）•D-二聚体（D-D）•纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC）目前认为对Pre-DIC最具价值的分子标志物结合医院实际情况，推荐较为实用的实验室检查（3h内）★PLT计数——需动态观察，15万可排除DIC★PT——较正常对照延长3秒以上有价值★Fib定量——产妇DIC早期Fib减少可不明显★3P实验——早期阳性率达90%，需排除假+与假-+对诊断有帮助，-不能排除★D-二聚体实验——+对诊断有帮助★红细胞碎片——10%有帮助DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统表1可能伴显性DIC的临床情况脓毒血症/严重感染（任何微生物）创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞）器官毁坏（严重胰腺炎）恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病）产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥）血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤）严重肝衰竭严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、GVHD）表2显性DIC记分诊断方案1.危险估算：患者有无导致显性DIC的基础疾病2.进行GCTs（BPC，PT，Fib，sFb，FDPs）ٱ3.记分*BPC（100=0，100=1，50=2）ٱ*Fb相关产物标记物（sFb/FDPs）↑*PT延长（3s=0，3s6s=1，6s=2）ٱ*Fib水平（1.0g/L=0，1.0g/L=1）ٱ4.总记分5.如≥5为显性DIC，每日重复记分1次，如25提示为非显性DIC（非肯定性），每1-2日重复记分1次（无=0，中度↑=2，明显↑=3ٱٱ表2非显性DIC记分系统的样板1.危险估算：有无导致DIC的基础疾病，是=2否=0ٱ2.主要标准BPC100=0100=1+升高=-1稳定=0下降=1ٱPT3s=03s=1ٱsFb/FDPs正常=0升高=1ٱ*3.特殊标准AT正常=-1降低=1蛋白C（PC）正常=-1降低=1ٱٱTAT正常=-1降低=14.总分ٱٱ九、鉴别诊断▲临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别DIC重症肝病原发性纤溶症易见多见罕见发生率PLT计数RBC形态出血时间3P实验优球蛋白溶解时间正常或↓正常棘状、芒刺、碎片正常正常延长正常或延长正常+-+轻度缩短正常明显缩短VIII:C减少正常或↓正常十、治疗原则（显性DIC）1、原发病治疗、抗感染、休克、补充血容量、维持血压2、抗血小板聚集及疏通微循环3、抗凝治疗8、其它非抗凝疗法4、凝血因子补充6、促纤溶药物（溶栓剂）应用5、抗纤溶治疗7、皮质激素的应用肝素应用指征1、病因能及时去除，或疾病短暂自限，不需用或短期用.2、拟手术去除病因、防术中/后促凝物质入血，可短期用3、DIC高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、常规治疗无效4、拟抗纤溶或补充凝血物质前5、亚急性/慢性较安全，急性DIC伴血管破损或新创慎用.6、促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用1、既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等肝素治疗禁忌症2、有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病3、近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等4、手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者5、严重肝病，多种凝血因子合成障碍者肝素治疗几点原则1、严格掌握适应症和禁忌症2、经常查血PH，及时纠正酸中毒。补充叶酸及Vit