GIST诊断标准与预后评估

GIST诊断标准与预后评估（病例分析）晏伟第四军医大学西京医院病理科西京消化病医院病理科2015.11.21–西安胃肠道间质瘤Gastrointestinalstromaltumor(GIST)平滑肌（肉）瘤或（恶性）神经鞘瘤1983年Mazur和Clark---类似未分化的幼稚间充质细胞-GISTGIST:起源于胃肠道平滑肌的具有自律性的Cajal间质细胞，影响平滑肌收缩。胃肠道间质瘤与胃肠道间叶源性肿瘤(gastrointestinalmesenchymaltumor)GIMTGI所有非淋巴非上皮的软组织肿瘤，包括平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤以及少见的纤维母/肌纤维母细胞、脉管、脂肪源性肿瘤、GIST。GIST原发于消化道，表达c-KIT蛋白（CD117），富于细胞的梭形、上皮样、偶或多形性的间叶性肿瘤，占GIMT的70%，发生于胃（60%-70%）、小肠（20-30%）、结肠（10%）和食管（5%），偶尔可原发于网膜、肠系膜和腹膜后。GIST组织学病理诊断依据瘤细胞形态通常将GIST分为三类梭形细胞型（70%）上皮样细胞型（20%）混合细胞型（10%）GIST的诊断流程胃肠道间叶来源肿瘤CD117，DOG1免疫组化检测CD117-/DOG1-CD117-/DOG1+CD117+/DOG1-组织学符合GIST，并排除其它肿瘤，必要时性c-kit/PDGFRA基因突变检测c-kit和或/PDGFRA基因突变检测有突变GIST野生型GIST*CD117和DOG1弥漫+组织学符合GIST并排除其它肿瘤有突变无突变GIST的免疫组织化学•CD117阳性率为94%-98%；DOG-1阳性率为94%-96%，两者高度一致；•多数梭形细胞GIST（特别是胃GIST）表达CD34；•在常规诊断中，推荐联合CD117，DOG-1，CD34；•其它标记（Desmin,SMA,HMB45,S-100,SDH-B）CD117DOG-1野生型GIST的分子表型SDH-BIHC+散发性野生型GIST年轻-成人WTGISTc-kit/PDGFRA突变GIST非c-kit/PDGFRA突变GISTSDH-BIHC-SDH-AIHC+SDH-AIHC-NF-1WTGISTCTWTGISTC-SSWTGISTGIST散发性野生型GIST琥珀酸脱氢酶(Succinatedehydrogenase,SDH)•线粒体的一种标志酶，在真核生物中，结合于线粒体内膜•可为真核细胞线粒体和多种原核细胞需氧和产能的呼吸链提供电子•三羧酸循环中的重要酶琥珀酸脱氢酶(Succinatedehydrogenase,SDH)•SDHA：突变--Leigh’ssyndrome,遗传性中枢神经系统变性疾病（罕见）•SDHx：SDHB(4),SDHC(2),SDHD(1)—肿瘤相关突变--Carney–Stratakis综合征（家族性GIST和副神经节瘤）或Carney三联征（GIST和副神经节瘤，肺软骨瘤）ModernPathology(2011)24,147–151Carney–StratakissyndromePDGFRAmutationKITmutationCarneytriadSDHB免疫组化敏感性：85%SDHB免疫组化阴性率：2%-3%SDHx基因突变（测序）散发型GISTModernPathology(2011)24,147–151AmJSurgPathol2010;41:805–814.I型II型部位可见于不同部位胃年龄主要见于：成年人主要见于：儿童，年轻人形态学梭形上皮型遗传学c-Kit、PDGFRA突变无c-Kit、PDGFRA突变,CT相关GISTAmJSurgPathol2010;41:805–814.病史:•女性，48岁。•升结肠起始部回盲瓣附近可见黏膜巨大不规则隆起，表面糜烂，覆污苔，占据整个肠腔，取材质脆。•临床考虑：1.进展期结肠癌2.黏膜下肿瘤？第一次活检：第一次活检：第一次活检：免疫组化结果:CD117(-),CD34(-),Desmin(+),DOG-1(-),H-caldesmon(-),Ki-67(约35%),S-100(-),SDH-β(-),SMA(-),AE1/AE3)(-)。诊断：•溃疡伴坏死及肌纤维母细胞瘤样增生；•不能除外未取到深部肿瘤组织；•建议必要时用术后组织进一步诊断。第二次活检：第二次活检：第二次活检：免疫组化结果:CD117(-),CD34(-),Desmin灶性(+),DOG-1(-),H-caldesmon(-),Ki-67(40%),S-100(-),SDH-B(-),SMA(-)。诊断：•形态学特征考虑胃肠道间质瘤可能；•建议行c-kit及PDGFRA测序或手术大标本中进一步检查明确。第三次-手术切除标本：–大体：距回盲瓣2.0cm盲肠黏膜可见一隆起型肿物突起，体积：9.5cm×5.5cm×5.6cm.手术标本：手术标本：手术标本：手术标本：上皮样区域上皮样区域瘤巨细胞梭形细胞区域梭形细胞区域淋巴结累及淋巴结累及淋巴结累及CD117DOG-1CD34HMB-45VIMSDH-B免疫组化结果:阴性：CD117(-),CD34(-),DOG-1(-),HMB45(-)H-caldesmon(-),S-100(-),Melan-A(-)SMA(-),AE1/AE3(-),EMA(-),LCA(-),My0D1(-),My0genin(-),CDK4(-),MDM2(-)CD30(-),CD35(-).阳性：Desmin灶性(+),Vim(+),SDH-β(+).分子测序：•c-kit9、11、13、17：野生型；•PDGFRA12、18：野生型。诊断：•考虑恶性胃肠道间质瘤（野生型，不伴c-Kit和PDGFRA基因突变），侵及肝脏并伴有淋巴结受累（3/15）。基因突变位点例数比例比例C-kitE9338.2%83.6%E1124865.8%E1361.3%E1730.8%PDGFRAE1200E1881.2%野生型6216.4%16.4%Debiec-RycherM,etal.EurJCancer,2006,42(8):1093-103.欧洲：377例GIST基因突变位点例数比例比例C-kitE9358.2%82.9%E1130571.3%E1361.32%E1741.0%PDGFRAE1200E1851.2%野生型7317.1%17.1%美国：428例GISTPortland,etal.JClinOncol,2008,26(33):5360-67.基因突变位点例数比例比例C-kitE9108.8%91.2%E1110281.5%E1300E1700PDGFRAE1200E1810.9%野生型108.8%8.8%KimTW,etal.KinaseOncologist,2009,14(5):540-7.韩国：113例GIST基因突变位点例数比例比例C-kitE9139.7%69.2%E117858.7%E1300E1700PDGFRAE1210.8%E1800野生型4130.8%30.8%台湾：133例GISTTzenCY,etal.EJSO,2008,34(5):563-8.野生型GIST的生物学与临床意义：•与突变型GIST在分子表型与临床特征上存在显著差异；•“家族性”疾病：CT-相关GIST,CSS-相关GIST,NF1相关GIST;•13%WTGIST存在BRAFV600E突变，但尚未发现明确临床、预后意义；•大多数WTGIST临床呈惰性病程，与经典的风险分类系统存在不一致；需要进一步分析其它预后指标；•SDH-缺陷型WTGIST可被视为一种代谢性疾病；•IGF1R在WTGIST呈过表达，且与SDH-缺陷有紧密关联；•需要积累更多WTGIST病例以预测其生物学行为。野生型GIST的鉴别诊断：•恶性肿瘤•平滑肌肉瘤•透明细胞肉瘤•恶性黑色素瘤•去分化脂肪肉瘤•梭形细胞癌•血管肉瘤•树突指突状细胞肉瘤•恶性潜能肿瘤•韧带样纤维瘤病（肠系膜）•炎症性肌纤维母细胞瘤•良性肿瘤•平滑肌瘤•神经鞘瘤•炎性纤维性息肉（胃肠道）胃肠道间质瘤的复发风险评估不同评估风险系统•NIH2002•AFIP(WHO)•NIH2008(中国2013共识)•列线图•热点图不同评估风险系统•NIH2002•AFIP(WHO)•NIH2008(中国2013共识)•列线图•热点图AFIP标准（WHO）•不同部位GIST生物学及病理学表现有所不同•GIST原发部位是判断患者预后的重要指标•肿瘤大小•核分裂象•肿瘤部位•危险度分级•极低危•低危•中危•高危良性：1,2,3a恶性潜能未定：4恶性：3b,5,6a,6b复发或转移百分比（%）肿瘤大小核分裂胃十二指肠空、回肠直肠1=2=5/50HPF000022=51.9极低8.3低4.3低8.5低3a5=103.6低34高24中57高3b1012中52高4=25/50HPF050**54高52=516中50高73高526a5=1055高86高85高71高6b1086高90高WHO标准NIH2008标准（中国共识）•观点：肿瘤破裂是评估GIST风险的重要独立指标•标准：•肿瘤大小•核分裂象•肿瘤部位•肿瘤破裂•危险度分级•极低危•低危•中危•高危肿瘤危险度肿瘤大小(cm)核分裂象(50HPF)原发部位极低危2.05任何低危2.1-5.05任何中危2.1-5.05胃=5.06-10任何5.1-105胃高危任何任何肿瘤破裂10任何任何任何10任何5.05任何2.1-5.05非胃5.1-10=5非胃NIH2008标准肿瘤危险度肿瘤大小(cm)核分裂象(50HPF)原发部位极低危2.0=5任何低危2.1-5.0=5任何中危=2.05非胃2-=5.05胃5.0-=10=5胃高危任何任何肿瘤破裂10任何任何任何10任何5.05任何2.1-5.05非胃5.1-10=5非胃2013中国共识GIST的良恶性及ICD-O编码(2013中国共识)分类预后分组ICD-O编码良性1,2,3a8936/0恶性潜能未定48936-/1恶性3b,5,6a,6b8936/3•推荐使用NIH2008版复发风险评估系统–包含：肿瘤大小，核分裂象，肿瘤部位，肿瘤破裂–分为：极低危，低危，中危，高危2013中国胃肠道间质瘤诊疗共识•观点：–不提良恶性–只提及复发危险度美国克利夫兰临床医学中心THANKYOU!