MDR-TB诊断与治疗

耐多药结核病诊断与治疗2010年6月海东主要内容概述诊断病人发现治疗策略药物分组治疗原则治疗方案疗效评价概述耐药疫情•耐药→全球结核病疫情回升•耐药监测：新病人10.2%至少对一种抗结核药物耐药MDR-TB1.1%复治病人18.4%至少对一种抗结核药物耐药MDR-TB7.0%耐药疫情•全球每年新出现MDR-TB患者约30-60万，实际病人数可能已达100万。•WHO估计，全球1/7结核病人在中国，1/4MDR-TB在我国。2000年全国流调合计(%)新病人(%)复治病人(%)耐药27.818.646.5MDR10.77.617.1MDR-TB化学治疗现状•治疗费用高•毒副反应多•治疗周期长•治疗效果差•病死率较高解决办法•DOTS•DOTS-Plus•DOTS-Plus+（NTP）耐多药结核病诊断定义•耐多药（MDR-TB）：结核杆菌至少对异烟肼、利福平耐药。•耐多药结核病的治疗对于许多病人来说都是最后的选择，一旦治疗失败将会引起更大的公共卫生问题——XDR-TB。相关概念•单耐药（monoresistance）：结核杆菌对一种一线抗结核药物耐药。•多耐药（polyresistance）：结核杆菌对一种以上的一线抗结核药物耐药(不包括同时耐异烟肼、利福平)。相关概念•严重耐多药（XDR）：结核杆菌①耐异烟肼、利福平——MDR②对任何氟喹诺酮类药物耐药③至少对一种二线抗结核注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）耐药即：MDR+一个氟喹诺酮类+一个二线注射剂•XXDR：结核杆菌对所有的抗结核药物耐药耐多药结核病人确诊手段•确诊MDR-TB的唯一手段：痰培养和药物敏感试验（DST）病人发现原则通过有质量保证的药敏试验发现MDR－TB病人WHO提出，从2006-2015年，将发现130万耐多药病人，并对其中的80万进行治疗。耐多药结核病发现对象•资源充足地区目标人群所有结核病人•资源有限地区目标人群高危人群耐药结核病高危人群•复治失败和慢性结核病人，MDR比例＞80%•与耐多药结核病接触者•初治失败者•在私人诊所抗结核治疗失败者耐药结核病高危人群•短程化疗2或3个月痰涂片仍阳性者•复发和返回•MDR-TB爆发或高流行机构中的暴露者•MDR-TB高流行地区的居民耐药结核病高危人群•使用低质量抗结核药物•在规划执行欠佳地区治疗者（特别是最近和/或频繁发生药物供应不足的地方）•伴有吸收不良或急性传染性腹泻者•某些地区的HIV感染者MDR-TB高危人群（WHO）•复治失败者•与耐多药结核病人密切接触者•初治失败者相关概念•初治失败：新涂阳患者治疗第5个月末或疗程结束时，痰涂片检查仍为阳性。•复治失败：复治涂阳患者治疗到第5个月末或疗程结束时痰菌仍为阳性。相关概念•密切接触者：与新登记的痰涂片阳性肺结核患者（包括初治和复治）直接接触的人员，包括患者的家庭成员、同事和同学等。•慢性患者（WHO）：在复治方案治疗结束时痰涂片仍然阳性者。•慢性患者（新指南）：经多次不规则治疗后痰菌仍阳性的肺结核患者或复治失败患者。MDR-TB可疑者（新指南）•所有的复治涂阳患者，尤其是复治失败者•3月末痰菌仍阳性的初治患者•与耐多药肺结核病患者密切接触的涂阳患者病例纳入条件•确诊MDR-TB•能够除外XDR-TB•治疗依从性好•项目地区常驻人口•接受24个月DOT•无严重合并症和并发症治疗策略•标准化治疗•经验性治疗•个体化治疗标准化治疗•治疗方案根据特定病人分类的有代表性的耐药监测资料，同一组或同一类别的所有病人使用同一治疗方案。标准化治疗优点•治疗更多的病人•治愈率可与个体化治疗相当•实施相对简单•药物购置简单•容易培训•不容易出现管理错误•对高技术实验室依赖性低经验性治疗•治疗方案根据病人既往抗结核治疗史和有代表性的耐药监测资料进行设计，并根据随后获得的药敏试验结果进行调整。经验性治疗•经验性治疗对于得到药物敏感试验结果前病人的治疗非常关键，可以较早期对耐药结核病可疑者或确诊病人进行治疗，并在药敏结果得到后进行药物调整。个体化治疗•治疗方案根据每个病人抗结核治疗史和药敏试验结果而确定。个体化治疗•对实验室要求较高，对二线抗结核药物进行药敏试验。•避免使用已经耐药的、毒性大的、价格昂贵的药物。•适用于二线抗结核药物耐药率高、很难找到适合所有病人的标准化治疗方案的地区。药物分组抗结核药物的组别口服一线抗生素•H•R•Z•E注射用药物•SM•KM•CM•AMK喹诺酮类药物•CPX环丙沙星•OFX氧氟沙星•LFX左氧氟沙星•MFX莫西沙星•GFX加替沙星口服抑菌二线抗生素疗效不确切的药物•PAS对氨水杨酸钠•CS环丝氨酸•Eto乙硫异烟胺/Pto丙硫异烟胺未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)一线口服抗结核药物•第一组：H、R、Z、E•此组药物最有效、耐受性最好。只要实验室或临床提示有效就应使用。•如果INH低浓度耐药，高浓度敏感，四种核心药物不应包括INH。注射用抗结核药物•第二组：Sm、Km（卡那霉素）、Am（丁胺卡那霉素）、Cm（卷曲霉素）、Vi（紫霉素）•从药物的有效性、不良反应和价格看，第二组药物应该使用于所有对其敏感或怀疑敏感的病人。•如果菌株敏感，首选链霉素。卡那霉素及丁胺卡那霉素为第二选择。丁胺卡那霉素和卡那霉素作用相似，几乎100%交叉耐药。如果对以上药物耐药，使用卷曲霉素。氟喹诺酮类药物•第三组：Cfx（环丙沙星）、Ofx（氧氟沙星）、Lfx（左氧氟沙星）、Mfx（莫西沙星）、Gfx（加替沙星）•如果菌株敏感，应该使用第三组药物。•喹诺酮类药物药效从高到低排序：莫西沙星=加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星=环丙沙星。口服抑菌二线抗结核药物•第四组：Eto（乙硫异烟胺）、Pto（丙硫异烟胺）、Cs（环丝氨酸）、Trd（特立齐酮）、PAS、Th（氨硫脲）•首选乙硫异烟胺/丙硫异烟胺，因其成本较低且疗效确切。口服抑菌二线抗结核药物•如果不考虑成本，应首选PAS。•如果需要加用2种药物，通常使用环丝氨酸+乙硫异烟胺/丙硫异烟胺或PAS。•乙硫异烟胺/丙硫异烟胺和PAS合用具有很高的胃肠道不良反应发生率，因此只有当4组内的药物全部需要加用时，才考虑将这两个药合用。口服抑菌二线抗结核药物•特立齐酮包括2个分子的环丝氨酸，可替代环丝氨酸使用。•氨硫脲可引起皮疹，尤其在HIV阳性病人中常见.•氨硫脲与乙硫异烟胺/丙硫异烟胺有交叉耐药，其抗结核活性相对较弱。疗效不确切的抗结核药物•第五组：Cfz（氯法齐明）、Amx/Clv（阿莫西林/克拉维酸）、Clr（克拉霉素）、Lzd（利奈唑胺）•由于第五组药物效果不确切，WHO没有推荐常规用于耐多药结核病的治疗。但是当1-4组内的药物无法产生合理方案时可考虑使用。MDR-TB治疗原则•治疗方案建立在本国常用的药物、方案、耐药监测资料以及病人用药史基础上。•药物选择方案应该包括至少4种确定有效、或几乎确定有效的药物。如果对某种药物的有效性不清楚，此药也可以包含在方案中，但治疗的成功不能依赖这种药物。•用药方法药物至少每周使用6天。吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹诺酮类尽量每天给药，因为高的药物血清浓度可能达到更好的疗效。根据病人的耐受性，其他二线抗结核药物也可以每天使用一次，但是习惯上还是将乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、环丝氨酸和PAS每天分次服用。•治疗阶段第一阶段注射期，包括5种药物，每天用药，持续时间至少6个月，或痰菌阴转后至少4月；第二阶段非注射期，包括4种药物，每周用药6次，时间为12～18个月。•药物剂量根据体重而定•注射剂至少使用6个月或痰菌阴转后至少4个月•治疗疗程痰涂片和培养阴转后至少18个月•治疗全程DOT，强化期有条件患者可考虑住院治疗，便于督导、观察和处理药物不良反应。•及时发现并正确处理药物不良反应。•若实验室质量可靠，尽量用药敏试验结果指导治疗。•尽量全程使用吡嗪酰胺。多数MDR-TB病人伴有肺部慢性炎症，理论上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境。•加强健康促进和与患者沟通，保障患者的治疗依从性。•MDR-TB的早期诊断和及时治疗是取得良好疗效的重要因素。MDR-TB可疑者确诊前的治疗原则•复治病人•继续复治方案的治疗；完成复治方案后由地市专家小组确定给予经验治疗•治疗3月末痰菌仍阳性的初治病人•继续初治方案治疗；初治方案治疗疗程结束后转为复治方案治疗•耐多药结核病人密切接触者•由专家小组讨论确定是否给予耐多药结核病方案治疗治疗方案方案设计应考虑的因素•既往用药史•药物敏感试验•与耐药病人密切接触史•当地耐药监测资料•交叉耐药性•耐受性与不良反应•药物功效标准化治疗方案•全球基金项目•6ZKmOfxPtoCs/18ZOfxPtoCs（吡嗪酰胺、卡那霉素、氧氟星沙、丙硫异烟胺、环丝氨酸）药物剂量•药物体重•33kg33–50kg51–70kg70kg•乙胺丁醇25mg/kg/日800–1200mg/日1200–1600mg/日1600–2000mg/日•(100,400mg)•吡嗪酰胺30–40mg/kg／日1000–1750mg／日1750–2000mg/日2000–2500mg/日•(500mg)•链霉素(S)15–20mg/kg／日500–750mg／日1000mg／日1000mg／日•(1g/瓶)•卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同链霉素•氧氟沙星(Ofx)800mg800mg/日800mg/日800–1000mg/日•(200,300,400mg)药物剂量•药物体重••33kg33–50kg51–70kg70kg•左氧氟沙星(Lfx)750mg/日750mg/日750mg750–1000mg/日(250,500mg)•乙硫异烟胺(Eto)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)••丙硫异烟胺(Pto)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)••环丝氨酸(Cs)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)•对氨基水杨酸150mg/kg／日8g／日8g／日8g／日•(PAS)(4g每袋)给药方法•Km、Ofx为每日用药1次；Z、CS、Pto每日用药3次。•Pto应从小剂量（250mg）开始使用，3～5天后逐渐加大至足量（750mg）。•链霉素使用前应皮试。药物替代–标准方案中的口服药物需替代时，在项目提供的药物中选择敏感或可能敏感的药物，如乙胺丁醇和对氨基水杨酸(PAS)。–卡那霉素需替代时，使用卷曲霉素。–药物的替代需经地市专家小组讨论确定。综合治疗•手术治疗•免疫治疗•介入治疗特殊人群MDR-TB治疗妊娠•治疗时机与方案应在妊娠三个月后开始抗结核治疗，如果病情严重立即开始治疗。•避免使用注射剂对胎儿听力有毒性，卷曲霉素同样可能有耳毒性的风险，但如果必须使用注射剂，卷曲霉素是一种选择。•避免使用乙硫异烟胺加剧恶心呕吐；动物实验中有致畸作用。哺乳•及时适当的化疗是避免将结核菌传染给婴儿的最好方法•推荐使用婴儿配方奶粉替代母乳•母亲和婴儿不应该被完全隔离。但是如果母亲是涂阳病人，最好由其他家庭成员照顾婴儿，直至母亲痰菌阴转。母亲和婴儿在一起时，应在通风良好的环境下或者室外。儿童•氟喹诺酮带来的好处大于任何风险。但是，考虑到我国的现状，儿童使用氟喹诺酮应慎重。•乙硫异烟胺、PAS和环丝氨酸用于儿童疗效很好，且儿童易耐受。•应参考病人体重决定抗结核药物剂量。每月监测儿童病人的体重。除乙胺丁醇外，包括氟喹诺酮在内的所有药物剂量应为推荐范围的上限。儿童二线抗结核药物剂量药物每日剂量（毫克/公斤体重）服用频率每日最大剂量链霉素20-40一天一次1g丁胺卡那霉素15-22.5一天一次1g卷曲霉素15-30一天一次1g氧氟沙星15-20一天两次800mg丙硫异烟胺15-20一天两次1g环丝氨酸10月20日一天一或两次1g对氨基水杨酸150一天二或三次12g糖尿病•合并糖尿病的耐多药结核病人疗效很差。•糖尿病会加重抗结核药物的不良反应，特别是肾功能不全和外周神经炎。