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主讲人：孙亚洲2016.4.17-18重庆11985年7月--1998年1月国家医药管理局中国医药研究开发中心制剂室1998年2月－1999年3月北京红惠医药发展有限公司药物研究所任所长1999年4月－2003年4月北京巨能实业有限公司生命技术中心任副主任2003年4月－2005年8月北京昭衍博纳生物技术有限公司总经理2005年8月-至今北京亚欣保诚医药科技有限公司总经理兼任合资成立的长沙晶易以及长沙三友医药科技有限公司技术总监2015年8月起兼职湖南省试验动物中心（GLP评价中心）副主任兼药学部负责人担任北京锐业制药、北京柏雅联合药物研究所、北京颐悦医药科技、南京海辰药业、上海通用药业、江西珍视明药业、千金湘江药业等公司的研发技术顾问；华润三九集团、山东新华制药等公司技术专家团队成员电话：13810652665邮箱：3810652665@126.com3主要内容CTD格式的特点、与国外的差异性及常见问题1模块三—原料药的CTD资料及解析2制剂的CTD资料及解析3结语4CTD格式注册资料的形成背景及基本构成541、国际形成背景1.1人用药品注册技术要求国际协调会，即ICH—建立：1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业发起成立（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，简称ICH）—目标之一：对不同国家的药品注册建立统一的要求51.2CTD，即“通用技术文件”—是ICH为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而制定（CommonTechnicalDocument，简称CTD）—形成时间：2000年11月起草，2002年9月修订发布（ICHM4），—国际地位：2003年7月，欧盟和日本将其作为提交新药注册申请资料的强制格式；FDA强烈推荐采用CTD格式提交NDAs（新药申请）资料；加拿大、澳大利亚等非ICH成员国均接受CTD格式的申报资料；目前，CTD文件已成为国际公认的文件编写格式，是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件。CTD资料的意义：a.在药品的安全性、有效性和质量可控性方面得到科学的保证。药品的三要素-与新产品开发的关系。—某康唑类注射液-羟丙基环糊精的毒性风险＜深部真菌感染的危害—苯丙醇胺PPA事件-过量服用在极少量的老年患者中发生心血管方面副作用—杂质谱的对比-与原研品而不是国内上市品（整体研究充分性的巨大差异）b.利于国际间技术和贸易交流。c.避免制药工业和科研、生产部门人力、物力和财力的浪费，有利于人类医药事业的发展。d.有助于注册机构的评审，帮助评审人快速定位所申请的内容并加强同申请人之间的交流。e.有利于电子提交资料和各注册机构之间注册资料的交换。61.3CTD资料的构成—由五大模块构成；—模块1具有地区特异性，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。78模块1：行政信息和法规信息包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。如中国的各种申请表模块2：CTD文件概述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。—相当于但≠“研究信息汇总表”（增加了内容和要求）模块3：质量部分文件---大药学的质量体系理念！提供药物在化学、制剂和质量、稳定性等方面的内容。—相当于《药品注册办理办法》附件二的（二）药学研究资料（资料8-15）模块4：非临床研究报告文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。---相当于《药品注册办理办法》附件二的（三）药理毒理研究资料模块5：临床研究报告文件提供制剂在临床试验方面的内容。---相当于《药品注册办理办法》附件二的（四）临床试验资料910实施依据：国食药监注[2010]387号--“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”时间：2010年09月25日发布执行目的：为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨。制定依据：研究ICH的CTD基础上，结合我国药物研发的实际情况制定。2015年11月27日重新发布：“食品药品监管总局办公厅关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知”食药监办药化管函〔2015〕737号—与国外的CTD资料大同下有显著不同！11最主要的特点：模块化3.2.S原料药3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称3.2.S.1.2结构3.2.S.1.3理化性质3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发12CTD格式的特点及与国外的差异性1.学习CTD资料的原因药品注册、生产、营销是建立在大量药品法规基础之上的综合性专业技术。---不懂专业难以“正确”理解法规；不懂法规是在“瞎做”药品开发。如无或在建生产线，在其它企业制备申报生产注册的样品用于质量和稳定性研究等，核查时建成生产线在本企业完成-“抢时间---不可以！”必须在本企业生产线完成。2.资料整理要求2.1按照模块目录次序整理资料—“八股文式”会有多处的重复，但各处的目的和重点不同。2.2不得删除模块项目编号和名称，如果对应项目无相关信息或研究资料，在模块下注明原因即可（“无相关研究内容”或“不适用”）—“照妖镜式”2.3试验设计和结果尽量表格化、数据化—“体现研究思路、简洁化、数据说话、结果分析！”3.1适用于申报生产注册3.2先给出研究结果，后陈述详细具体研究过程，并附支持性试验数据。如方法学验证：验证结论→依据和思路→研究过程、数据结果和结果分析。3.3将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析在各个项目对杂质详细研究的基础上，再单列出专门的序号进行总结分析；而不是把杂质的所有试验研究整理在此处。13CTD格式的特点及与国外的差异性3.资料特点撰写申报资料的关注点逻辑性；全面性；可追溯性。-—-呈现研究思路和依据、详细过程、结果和分析总结，重点是最终确定的（处方）工艺、质量标准的相关内容，摸索实现最终目标的过程简单总结即可。----常见问题：各个项目研究没有思路和依据、分析总结，加大审评人员对项目理解的难度，耗费审评时间。原CTD格式资料存在的常见重大问题之一：完成临床或生物等效性后只申报此部分资料，缺乏药学方面的研究资料申报！14CTD格式的特点及与国外的差异性技术要求：（1）原临床或生产注册后续的稳定性研究数据资料，以及后期稳定性中出现的超过鉴定限度的杂质的结构信息确认研究等；或注册后再研究的资料。（2）临床试验用样品的相关生产、质量和稳定性方面资料---是真正用于人体上的样品，审评时对其的生产和质量及其重视！（3）注册生产样品（3类药）的相关生产、质量和稳定性方面资料。新的注册法规等效性试验已改为备案制，完成后再注册申报，已不再会出现上述问题！15CTD格式的特点及与国外的差异性4.差异性国外4.1注册管理方面的差异国内一批制，直接申报生产注册。两报两批制。无批准临床程序，完成规定的临床前研究后向管理机构申报备案，30天内没有异议或答复，即可自行进入临床研究，完成后进行生产注册。—CTD是完整的申报生产用的注册资料（1）申报临床注册，管理机构审评后发放临床批件或退审件。（2）完成临床试验研究、与临床和生产相关的药学方面研究，以及“必要的”药理毒理研究后，再重新提交生产注册，管理机构审评后发放生产批件或退审件。（最新政策：在新3、4类药BE试验采取一批制）16CTD格式的特点及与国外的差异性4.2资料内容方面的差异16国外国内只有最后确定的原料药工艺、制剂处方工艺、以及质量方法学验证部分的总结和验证研究资料，稳定性资料，没有研究过程。是CTD与原附件二所附资料的融合，除上述内容外，需要提供所有研究资料的依据、思路和详细研究过程！---即说明所确定内容的科学的研究证据。问题：有的照搬国外模式—FDA也已意识到CTD的缺陷，开始要求提供研究过程资料。通过原料药的生产工艺，或制剂的处方、生产工艺开发，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参数控制；对药品关键质量特性和稳定性进行研究与确认。在“商业化大生产”条件下，保证工艺能够稳定、持续生产出质量符合要求的药品→证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系17精髓（1）注册时样品制备工艺和样品规模大部分并未达到商业化大生产规模，只是中试生产规模（部分企业规模更低）。（2）整套资料要充分证明如何可以实现“商业化大生产”，生产工艺和质量控制体系的GMP化；而不是证明申报注册用3批注册批样品的工艺、质量是否合格（目前绝大部分研究者的错误认识）。审评老师：关注点在是否可实现→商业化大生产！！！注册申请人：关注点停留在注册批←---本质性差别！关注点之间存在的巨大鸿沟，是注册发补、退审等所有问题产生的根本原因！！！最新发布的技术法规对批量的规定：BE试验用样品、生产注册批次的样品应采用与商业生产一致的生产线和生产设备，批量应在商业生产批量范围内。18CTD资料的精髓和存在的问题1实验室或中试水平VS药品生产GMP规范下的大生产化存在的问题要求：主体是生产企业，科研单位是配角现实：科研单位是主体，企业是配角---造成的恶果：纸上谈兵，无法“正常生产出质量合格产品”现阶段解决方式：各负其责，紧密协作，取长补短---科研单位任务：在了解生产企业全面情况的基础上，深入进行全面的基础研究并模拟生产状态和过程，掌握影响产品“合成工艺、制剂处方工艺、质量属性”的方方面面因素。（举例：液体制剂的升降温；固体制剂湿颗粒的干燥）---生产企业任务：逐级进行批量放大，研究掌握各种设备下的工艺参数，验证处方、工艺、质量的可行性、稳定可重复性。19CTD资料的精髓和存在的问题2注册研究的主体错位科研：目的是创新，不追求成功率研发：目的是能够实现商业化的大生产。—追求的是始终如一的生产出质量合格的产品！—可靠性、可重复性20CTD资料的精髓和存在的问题3企业的单部门作战研发部门单兵奋战，获得批件再移交生产和质量等部门。审评部门的要求是进入生产阶段后要转到生产和质量部门为主，研发为辅---企业全员参与！---GMP体系管理（如物料的采购与出入库）4药品科研和研发的差异性（一）目录具体见前（只是大目录，可以根据具体的研究内容在每个目录下合理列出分级的子目录）。（二）申报资料正文及撰写要求3.2.S.1基本信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3特性鉴定3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性213.2.S.1.1药品名称22模块三—原料药的CTD资料3.2.S.1基本信息提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。说明：药品名称由药典会负责确定，新的药物名称（新的一类药、新的剂型）需要药典会定名后提交审评中心。3.2.S.1.2结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。3.2.S.1.3理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于自研、药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。注意事项：特别注意与对应的制剂相关的性质生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。1.该项资料的目的告知监管者拟申报药品的生产厂、具体地址及在生产中所承担的职责。2.注意事项（1）企业地址应具体到街道及门牌号，应与申请表及动态生产现场检查的地址与生产线一致。（2）生产场所的地址应具体到车间和/