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项目调研报告项目名称：二甲双胍报告撰写人：何彧评估日期：2016年11月15日目录一、二甲双胍简介........................................................................................................1二、国内已上市的二甲双胍制剂................................................................................2三、申报注册................................................................................................................3（一）背景...............................................................................................................................3（二）国内二甲双胍制剂申报注册情况...............................................................................4四、二甲双胍制剂的相关临床研究............................................................................6五、不同剂型单方制剂的区别....................................................................................9（一）已上市剂型对比...........................................................................................................9（二）二甲双胍新剂型...........................................................................................................9六、不同组合复方制剂对比......................................................................................10七、二甲双胍的其他适应症或药理作用：..............................................................11（一）二甲双胍专家共识中提到的其他作用.....................................................................121、高脂血症...................................................................................................................122、非酒精性脂肪性肝病...............................................................................................123、多囊卵巢综合征.......................................................................................................134、肿瘤...........................................................................................................................145、预防糖尿病...............................................................................................................19（二）文献或网络报道的其他作用.....................................................................................191、促进青少年身高增加...............................................................................................192、抗衰老.......................................................................................................................193、减轻体重...................................................................................................................204、促进脑细胞生长.......................................................................................................20八、总体分析..............................................................................................................21（一）有利因素.....................................................................................................................21（二）不利因素.....................................................................................................................21（三）开发建议.....................................................................................................................22九、参考文献：..........................................................................................................22一、二甲双胍简介[1]二甲双胍，1995年FDA正式批准二甲双胍用于治疗二型糖尿病，2004年，欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁及以上的二型糖尿病患者，尽管近年来有多个新型降糖药物上市，但二甲双胍仍是全球控制糖尿病的核心药物，具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据。二甲双胍被推荐为治疗二型糖尿病的一线首选和全程用药，无论患者体重超重/肥胖或正常，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗二型糖尿病的首选用药。二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物，能有效降低糖尿病前期人群发生二型糖尿病的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性，但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应症。二甲双胍具有心血管保护作用，是目前唯一被2013AACE指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。二甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括：通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖；通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用降低餐后血糖；减少小肠内葡萄糖吸收；通过抑制线粒体复合物I和线粒体氧化磷酸化，减少ATP合成，激活AMPK，促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β氧化，减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗；改善胰腺胰岛素敏感性，提高β细胞对血糖的应答；升高GLP-1水平。表1共识中对糖尿病外其他疾病获益的推荐：推荐内容推荐等级心血管益处二甲双胍具有明确的心血管保护作用，二甲双胍的治疗可减少新诊断的二型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的二型糖尿病患者的心血管疾病发生风险A降糖外益处二甲双胍能够改善脂肪合成与代谢，改善血脂谱，主要是改善TG、LDL-C及TC水平，对HDL-C改变不明显C二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的肝脏血清学酶谱及代谢紊乱均有显著改善，但组织学改变不明显C二甲双胍没有治疗多囊卵巢综合征（PCOS）的适应证，但可以提高PCOS患者的雌二醇水平，改善多毛症，使月经规律，诱导排卵。二甲双胍可作为PCOS合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干预(一线治疗)失败或月经不规则且无C法应用避孕药(二线治疗)情况下的一种治疗药物二甲双胍的使用可能与2型糖尿病患者发生肿瘤的风险下降相关C注：A：强力推荐，证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐，有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比二甲双胍医保：二甲双胍片（胶囊）、二甲双胍肠溶片（胶囊）是国家医保甲类品种，二甲双胍缓释片（胶囊）是国家医保乙类品种。复方制剂均未进入国家医保，部分复方是地方医保品种。二甲双胍基药情况：片剂、胶囊、肠溶（片剂、胶囊）：0.25g、0.5g，进入2012版基药目录二、国内已上市的二甲双胍制剂目前国内已上市的二甲双胍制剂有单一成分的二甲双胍制剂及与其他口服降糖药组成的复方制剂，单方制剂包括普通片或胶囊，缓释片或胶囊，肠溶片或胶囊，复方制剂主要有磺脲类+二甲双胍，格列奈类+二甲双胍，噻唑烷二酮类+二甲双胍，DPP-4抑制剂+二甲双胍四类，相关产品生产企业数量见下表。表2国内已上市二甲双胍制剂通用名规格生产企业数量国产单方情况二甲双胍原料药17二甲双胍片0.25g1090.5g60.85g1二甲双胍胶囊0.25g2二甲双胍缓释片0.5g430.25g4二甲双胍缓释胶囊0.25g4盐酸二甲双胍肠溶片0.25g8二甲双胍肠溶胶囊0.25g50.5g1国产复方制剂情况磺脲类+二甲双胍二甲双胍格列本脲胶囊250mg/1.25mg17500mg/2.5mg2二甲双胍格列本脲片250mg/1.25mg35250mg/2.5mg7500mg/2.5mg6二甲双胍格列吡嗪片250mg/2.5mg9500mg/2.5mg2二甲双胍格列吡嗪胶囊250mg/2.5mg3二甲双胍格列齐特片250mg/40mg2格列奈类+二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/500mg12mg/500mg1噻唑烷二酮类+二甲双胍吡格列酮二甲双胍片15mg/500mg2进口单方情况二甲双胍原料药2二甲双胍片0.5g1二甲双胍缓释片0.5g1进口复方制剂情况噻唑烷二酮类+二甲双胍二甲双胍马来酸罗格列酮片500mg/2mg11g/4mg1DPP-4抑制剂+二甲双胍二甲双胍维格列汀片850mg/50mg11000mg/50mg1西格列汀二甲双胍片50mg/500mg150mg/850mg1格列奈类+二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/500mg12mg/500mg1三、申报注册（一）背景2014年11月，CFDA发布第二批过度过重复药品品种目录，其中有二甲双胍口服制剂（也有苯磺酸左旋氨氯地平口服制剂，