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新活素急诊科应用主要内容1.心力衰竭—简要介绍2.新活素--产品简介3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.新活素--用药小结心力衰竭——心脏疾病最后的大战场EBraunwald,2003,ACCEugeneBraunwald,MDDistinguishedHerseyProfessorofMedicineHarvardMedicalSchool心力衰竭不同疾病的发病人数（1988-1999）STEWARTSimon,etal.Circulation.2010,3(6):573-580心力衰竭不同疾病五年死亡率比较（1988-1999）STEWARTSimon,etal.Circulation.2010,3(6):573-580心力衰竭：治疗目的•短期目标改善患者的症状和稳定血液动力学状态•主要目的减少住院和死亡率目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点，使治疗遇到了困难。重组人脑利钠素是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前景的药物，初步的临床研究结果已表明它们能够明显提高患者的临床改善机会。2007年中国慢性心力衰竭治疗指南陈鲁原.急性心力衰竭治疗的现状和进展.中国处方药.2006.7:16-19.心力衰竭•病理状态下•BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；•心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。•BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，制衡过度应激反应，保护心脏。缩血管-抗利钠-促增殖系统扩血管-利尿钠-抗增殖系统BNP利钠肽血管紧张素II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心衰代偿期心力衰竭•病理状态下•BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态•心衰状态下，SNS/RAAS过度激活与钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡成都与心衰程度呈平行变化。内皮素醛固酮血管紧张素II肾上腺素BNP利钠肽缩血管-抗利钠-促增殖系统扩血管-利尿钠-抗增殖系统急诊科的心力衰竭•心力衰竭是临床上发病率较高的一种疾病。2009年美国大约有580万例心力衰竭患者，约占总人口的2%1。•心衰虽是慢性疾病，但几乎所有患者都可能出现急性发作•80%心衰住院患者首诊在急诊科2，因此急诊科医生的识别和处理至关重要。•英国的一项调查研究表明，急诊入院患者中的5%是因为心衰，而且，在住院患者中有10%是心衰患者，仅心衰就占用了国家约2%的医疗费用3。1.ACCF/AHA/HFSA.2011SurveyResults.CircHeartFail.2011;4;378-387.2.Adhere研究协作组.AmHeartJ.2005;149:209-2163.StewartS.EurJHeartFail,2002,4(3):361-371.急诊科的心力衰竭•多数心力衰竭患者到急诊室就诊的原因往往是出现急性症状发作，通常是急性呼吸困难。•患者症状严重程度不一，但大多数需要早期干预，通常需要静脉用药缓解症状，少数需要机械通气治疗。•80%的急性心力衰竭综合征患者最终需住院治疗。急诊科的心力衰竭•急诊科的急性心力衰竭患者的诊断与治疗是临床工作的一个挑战。•急诊医生需要高超的综合决策能力才能平衡血液动力学，改善心脏功能，并降低死亡率和缩短住院时间。•急诊科往往需要快速处理休克、心律失常或ST段抬高心肌梗死等紧急情况。•AHA急性心衰急诊表现和处理科学声明指出，急诊科是诊疗AHF的最佳地点1。1.AHAScientificStatement.Circulation,2010,122:1975-1996.急诊科的心力衰竭•急诊科治疗目标是缓解肺淤血、增加心输出量、稳定血液动力学状态、维持体液低入量和负平衡，避免继发心肌和肾损害。•急诊科需要早期判断患者是否需呼吸支持（气管插管或无创通气），重度呼吸困难AHF患者在药物治疗基础上可行无创通气辅助治疗。•利尿剂和血管扩张剂仍为经典治疗。•初始最佳的药物治疗的成功实施不仅能够改善患者的急性症状，也能改善他们的远期预后。主要内容1.心力衰竭—简要介绍2.新活素--产品简介3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.新活素--用药小结新活素(重组人脑利钠肽rhBNP)•DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂•32个氨基酸•分子量：3464Da•与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS新活素（rhBNP）2001年2005年2010年2011年2012年新活素2160例Ⅳ期临床试验结果发布新活素上市，一类新药，拥有自主知识产权30年以来,美国FDA首个批准的治疗急性心衰的药物2009年美国ACC/AHA心衰诊疗指南推荐中国首部《急性心力衰竭诊断和治疗指南》推荐欧洲ESC心衰诊疗指南推荐新活素-药代动力学•起效时间2-15min•最大药效时间30min•生理半衰期t1/218min•独特的代谢/排泄途径–C型受体分解失活(血管内皮细胞)–中性肽链内切酶–肾脏过滤清除(2%)新活素-作用机制GC=鸟苷酸环化酶;cGMP=环一磷酸鸟苷；GTP＝三磷酸鸟苷；PKG-1=cGMP依赖蛋白激酶;RA=特异性A型利钠肽受体；RC＝C型利钠肽受体cGMP新活素中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1资料来源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.新活素-药理作用迅速纠正血流动力学紊乱利钠排尿对K+及SCr无影响天然抗心脏重塑抑制神经内分泌系统过度激活一、迅速纠正血流动力学紊乱随机双盲对照试验研究*与基线比较P0.01†与基线比较P0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组(n=4)脑利钠肽(n=12)–60–40–200204060与基线比较的变化(%)*††††16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP=右房压力；PCWP:肺毛细血管楔压；SVR：体循环阻力；SVI：心博指数；CI：心脏指数资料来源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.资料来源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.体循环冠脉循环肺循环0510152025循环阻力降低比例（％）25.023.06.0(n=10)选择性血管扩张新活素可显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力的影响相对较少。二、利钠排尿，对K+及SCr无影响资料来源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽P0.05P0.05BNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+脑利钠肽BL组：速尿(1mg/kg/h)，IV90minLow组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(2pmol/kg/min)，IV45min时High组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，IV45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)肾小球滤过率尿量尿钠排泄脑利钠肽能增强利尿药的利尿排钠作用,而不降低肾小球滤过率资料来源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685三、抑制神经内分泌系统过度激活资料来源：AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌抑制神经内分泌系统过度激活新活素应用于急性心肌梗死合并急性心力衰竭患者时，可有效抑制过度激活的神经内分泌系统资料来源：QZhao,T.G.Wu,etc.HeartVessels(2010)25:97–103.与硝酸甘油相比，rhBNP治疗72h后，患者去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素、内皮素和醛固酮水平均显著下降四、天然抗心脏重塑剂NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研究报道1997年美国自然科学杂志敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。新活素（rhBNP）三大指南权威推荐新活素新活素—冻干重组人脑利钠肽•制剂规格冻干粉针剂，0.5mg/支•推荐稀释液（以下均可）5%葡萄糖注射液0.9%NaCl注射液含5%葡萄糖和0.45%NaCl注射液含5%葡萄糖和0.2%NaCl注射液新活素给药方案•新活素用法用量《急性心力衰竭诊断与治疗指南》推荐：−负荷剂量：1.5μg/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注；−维持剂量速率：0.0075-0.015μg/kg/min，一般3天，不超过7天。•给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量•为保证药物稳定性，建议每支新活素单独配制新活素给药剂量公式ml)药物溶液浓度(μg/)负荷剂量(μg/kg受试者体重(kg)负荷推注体积(ml)ml)药物溶液浓度(μg/60min/min)维持剂量(μg/kg受试者体重(kg)h)维持剂量速率(ml/•负荷剂量（推注）：•维持剂量速率（滴注）：1.5μg/kg0.0075-0.015μg/kg/min新活素配制方法•新活素换算可向业务员索取新活素剂量速查卡以60kg患者，1.5μg/kg负荷剂量，0.015μg/kg/min维持剂量为例1)取新活素1支，溶于50ml稀释液中，浓度为10μg/ml2)参照患者体重，查出对应的负荷剂量体积和维持滴注速率3)取负荷剂量9ml，3-5min缓慢推注4)剩余药液按照5.4ml/h持续滴注5)每支药物使用完毕，再单独配制，患者须连续滴注。主要内容1.心力衰竭—简要介绍2.新活素--产品简介3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.新活素--用药小结VMAC试验(VasodilatationintheManagementofAcuteCongestiveHeartFailure)急性充血性心力衰竭的扩血管治疗YoungJB,etalJAMA2002;287:1531-1540VMAC试验－3小时PCWP变化PCWP：肺毛细血管楔压*与对照组比较，P0.05†与硝酸甘油组比较，P0.05对照组硝酸甘油脑利钠肽15min30min*†****††PCWP绝对值(mmHg)1h2h3hBL18202224262830††*****††PCWP变化值(mmHg)15min30min1h2h3hBL–10–7–4–1*VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.PAP=肺动脉压;PVR=肺循环血管阻力*与对照组比较,P0.05;†与硝酸甘油组比较,P0.05.对照组脑利钠肽硝酸甘油BL123–8–7–6–5–4–3–2–1012*†*†*†*†*†收缩期PAP变化(mmHg)时间(h)舒张期PAP变化(mmHg)BL1530123–6–5–4–3–2–101234†††时间(h)*†*†*†平均PAP变化(mmHg)BL13–6–5–4–3–2–10*†*†*†*†*†时间(h)2平均PVR变化(dynes-s-cm-5)BL13–40–30–20–100102030*时间(h)**2VMAC试验－3小时血流动力学VM