降糖药物

糖尿病药物治疗糖尿病降糖治疗的五项原则•糖尿病人教育•饮食控制•体育运动•降糖药物•血糖监测口服降糖药胰岛素口服降糖药物适应症•用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者•2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者口服降糖药物分类一、促进胰岛素分泌的药物-胰岛素促泌剂（）磺脲类非磺脲类-格列奈类二、增加外周组织摄取和利用葡萄糖药物（）二甲双胍三、提高对胰岛素敏感性的药物-胰岛素增敏剂（）噻唑烷二酮类-格列酮类（TZD）四、延缓肠道葡萄糖吸收（）α-葡萄糖苷酶抑制剂五、以肠促胰岛素为基础的治疗（）DPP-Ⅳ抑制剂GLP-1受体激动剂胰岛素葡萄糖利用胰岛素葡萄糖吸收胰岛素一、促进胰岛素分泌的药物-胰岛素促泌剂1、磺脲类2、非磺脲类-格列奈类瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）磺脲类的治疗特点非超重T2DM患者的一线用药强效降糖，有效降低空腹及餐后血糖可与多种OAD联用与胰岛素联合使用可减少胰岛素的用量低血糖及增加体重一、促进胰岛素分泌的药物-胰岛素促泌剂1、磺脲类2、非磺脲类-格列奈类瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）格列奈类的治疗特点控制餐后高血糖的效果较好可与多种OAD联用低血糖发生率低于传统SU低血糖及增加体重三餐时服用病人依从性低二、增加外周组织摄取和利用葡萄糖药物二甲双胍双胍类降糖药治疗特点•是体重超重或肥胖伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病人的首选•配合胰岛素治疗，有助于降糖、减少胰岛素用量•与促泌剂、胰岛素增敏剂、拜糖平、DPP4抑制剂、GLP-1受体激动剂有协同作用三、提高胰岛素敏感性的药物-胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类-格列酮类（TZD）罗格列酮吡格列酮噻唑烷二酮类（TZD）的作用机理激活PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ）PPARγ为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录•减轻外周组织对胰岛素的抵抗•促进外周组织对葡萄糖的摄取•减少肝中糖异生TZD应用的禁忌症和不良反应•禁忌症：纽约心衰分级2级以上肝功能损害（活动性肝病或转氨酶升高大于正常上限2.5倍）严重骨质疏松和骨折病史•副作用：水肿、体重增加、肝功受损、LDL-C升高使用其他降糖药或其他降糖药无法到血糖控制目标的情况下应用罗格列酮四、抑制肠道葡萄糖吸收α-葡萄糖苷酶抑制剂－糖苷酶抑制剂的治疗特点减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重可与多种OAD联用胃肠道副作用－排气增加服药频繁，依从性差降糖效果较弱五、以肠促胰岛素为基础的治疗1、GLP-1受体激动剂2、DPP-Ⅳ抑制剂葡萄糖依赖性β细胞分泌的胰岛素(GLP-1和GIP)AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.GLP-1受体激动剂作用机制α细胞分泌的胰高糖素(GLP-1)葡萄糖依赖性活性的GLP-1和GIP胃肠道释放肠促胰岛素激素胰腺α-细胞β-细胞胰岛素促进外周葡萄糖摄取摄取食物胃肠道胰岛素和胰高糖素降低肝糖输出有效控制血糖DPP-4=dipeptidylpeptidase4葡萄糖依赖性β细胞分泌的胰岛素(GLP-1和GIP)AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.DPP-4抑制剂作用机制α细胞分泌的胰高糖素(GLP-1)葡萄糖依赖性胃肠道释放肠促胰岛素激素胰腺α-细胞β-细胞胰岛素促进外周葡萄糖摄取摄取食物胃肠道胰岛素和胰高糖素降低肝糖输出肠促胰岛素激素失活有效控制血糖DPP-4酶DPP-4抑制剂XDPP-4=dipeptidylpeptidase4联合用药中按血糖状况选药1、同时改善空腹及餐后高血糖磺脲类双胍类格列酮类DPP-4抑制剂2、主要改善餐后高血糖α-糖苷酶抑制剂格列奈类GLP-1受体激动剂糖尿病降糖治疗的五项原则•糖尿病人教育•饮食控制•体育运动•降糖药物•血糖监测口服降糖药胰岛素胰岛素的分类餐时胰岛素短效人胰岛素(RI)：诺和灵®R、优泌林®R、…速效人胰岛素类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素基础胰岛素中效人胰岛素：NPH长效人胰岛素类似物：甘精胰岛素（来得时、长秀霖）地特胰岛素（诺和平）预混胰岛素预混人胰岛素：30R或30/70、50R预混人胰岛素类似物：诺和锐30、优泌乐25/75、优泌乐50生理性胰岛素分泌模式基础胰岛素餐时胰岛素为了“简化”4针强化治疗而产生的剂型价格便宜纯度不高易发生过敏反应纯度高剂型广泛更符合生理需求降糖效果更佳更安全为了理想，人类不断进步不断修正不足生理的胰岛素分泌模式来得时在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素根据作用时间分类速效胰岛素短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素预混胰岛素胰岛素类似物人胰岛素预混胰岛素类似物中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)长效胰岛素类似物:Detemir，Glagin预混人胰岛素不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示速效胰岛素类似物常规人胰岛素NPH胰岛素时间（小时）甘精胰岛素诺和平整体血糖的组成•2型糖尿病患者的血糖主要由三部分构成：正常基础血糖、基础高血糖和餐后高血糖；餐后高血糖是在基础高血糖之上的进一步增高葡萄糖浓度mmol/L早餐午餐晚餐餐后4h时间（h）餐后4h餐后4h正常基础血糖基础高血糖餐后高血糖MonnierL,etal.DiabetesTechnolTher2011,13(Suppl1):S25-S32基于血糖贡献度的糖尿病基础策略：空腹血糖首先控制达标→餐后血糖血糖进一步达标陈家伦等中华内分泌代谢杂志2006,22(3):3S1-7•影响船的因素相对较多，包括船的材质、燃料、驾驶员等等•就如同影响餐后血糖的因素相对复杂，经常处于变化中，更难控制早期胰岛素分泌相胰升糖素分泌肌肉，肝脏和周围脂肪组织对胰岛素敏感性肝糖输出空腹血糖水平饮食成分餐后血糖如同船空腹血糖如同水•影响水的因素相对较少，主要为自然降水•就如同影响空腹血糖的因素相对简单、容易控制肝脏胰岛素敏感性肝脏葡萄糖输出同时，空腹血糖也是餐后血糖的影响因素之一来得时是一个人胰岛素类似物在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸长效胰岛素类似物-甘精胰岛素来得时缓慢释放的机制澄清溶液（pH4.0）3在皮下组织（pH7.4）形成来得时微细沉淀3微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放3持续释放的机制1,2来得时®（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微细沉淀六聚体二聚体单体毛细血管来得时缓慢释放血液中胰岛素吸收延迟而且延长释放缓慢而平稳甘精胰岛素更好的模拟生理基础胰岛素分泌MauroLepore,etal.Diabetes.2000;49:2142-2148.FrancescaPorcellati,etal.DiabetesCare.2007;30:2447-2452.来得时®持续作用24小时,平稳无峰在20名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲交叉研究，通过24小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘精胰岛素或NPH的PK/PD在24名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲、交叉研究，患者分别接受甘精胰岛素或地特胰岛素治疗两周后，进行24小时正葡萄糖钳夹试验比较两者的PK/PD。常用胰岛素及其作用特点中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15～60min2～4h5～8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10～15min1～2h4～6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10～15min1.0～1.5h4～5h中效胰岛素（NPH）2.5～3h5～7h13～16h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2～3h无峰长达24h长效胰岛素类似物（地特胰岛素）3～4h3～14h长达24h预混胰岛素（HI30R,HI70/30）0.5h2～12h14～24h预混胰岛素（50R）0.5h2～3h10～24h预混胰岛素类似物（预混门冬胰岛素30）10～20min1～4h14～24h预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素25）15min30～70min16～24h预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素50）15min30～70min16～24h降糖效果比较干预措施预期HbA1c降低(%)胰岛素1.5-3.5二甲双胍1-2磺脲类1-2格列奈类0.5-1.5噻唑烷二酮类0.5-1.4GLP-1类似物0.5-1.0α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8DPP-4抑制剂0.5-0.8NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.总结•口服药•胰岛素•血糖组成•为什么首先控制空腹血糖•品牌选择如何增加销量找到工作增加收入减少开销找新病人剂量优化减少流失新病人•什么是新病人第一次使用来得时的糖尿病患者•新病人的来源新诊糖尿病患者（高糖）OAD控制不佳NPH控制不佳预混控制不佳•什么是优质的新病人足量、控制良好、长期使用2OAD血糖控制不佳1+OADFPG达标/A1C不达标1+1基础剂量优化FPG达标/A1C不达标1+31个房顶以基础胰岛素为核心的解决方案1+N基础起始-门诊OAD失效1+N起始基础起始-病房病房强化：1+3出院后维持：1+N2个支柱3个地基餐时追加(1+1)剂量优化品牌选择来得时市场推广策略Lantus®(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.来得时®简单的起始方案原先口服降糖药原先NPHQd原先NPHBid预混胰岛素起始剂量0.2IU/kg起始剂量同原先使用NPH起始剂量为原NPH总量的70%-80%按其中NPH剂量及注射次数计算来得时®简单的剂量调整方案（123方案）起始剂量3天＋2U3天3天3天3天＋2U＋2U＋2U＋2UA1C7%首先锁定空腹血糖目标：FBG100mg/dlYki-Jarvinenetal.DiabetesCare24No.4,2001FBG到100mg/dl每次增加2个单位每3天一次如果连续3天FBG100mg/dl,剂量增加2U时间剂量(U/天)*如果连续3天FBG180mg/dl,剂量增加4U