骨质疏松症的中西医结合治疗

WHO1994：是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病NIH2001：是以骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映了骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量正常蜂窝状小梁骨骨质疏松的小梁骨骨质疏松时椎体骨小梁分布的改变正常骨小梁轻度骨质疏松中度骨质疏松重度骨质疏松骨质疏松流行病学1998年欧洲骨质疏松协会报告，欧洲女性一生中发生骨质疏松性骨折的危险性为30％－40％，男性为10％－15％。全世界50岁以上人群约有1/8发生椎体骨折WHO预测2050年全球妇女的髋部骨折将有一半发生在亚洲地区。髋部骨折死亡率25％以上，致残率达50％左右，男性髋部骨折死亡率要高于女性。骨质疏松症的分类中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨质疏松症诊治指南由于疾病、药物、器官移植等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病继发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因未明特发性骨质疏松症老年人70岁后发生的骨质疏松一般发生于妇女绝经后5-10年内I型：绝经后骨质疏松症原发性骨质疏松症II型：老年性骨质疏松症继发性骨质疏松症病因内分泌代谢病：甲旁亢、KUSHING综合征、性功能减退症、甲亢、糖尿病、垂体肿瘤等。风湿性疾病：SLE,RA,AS,SS等多种慢性肾脏疾病营养不良。胃肠疾病和营养性疾病血液系统疾病神经肌肉系统疾病长期制动和太空旅行骨吸收陷窝骨骼破骨细胞衬细胞成骨细胞类骨质衬细胞矿化的骨骼骨骼重建过程骨的更新贯穿整个生命过程——成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收之间的平衡骨质疏松、骨质硬化×骨质疏松的危险因素人种（白、黄＞黑）老龄女性绝经母系家族史低体重性激素低下酗酒、嗜烟、咖啡因摄入过多长期营养不良或钙摄入不足影响骨代谢的疾病应用影响骨代谢药物危险因素彼此相关，相互影响，如二种危险因素同时存在则危害更大不可控制因素：可控制因素：骨质疏松症的发病机理OPG/RANKL/RANK系统骨保护素(osteoprotegerin,OPG)1997年美国Simonet和日本Tsuda2个研究小组分别发现OPG肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员主要由成骨细胞前体和间质细胞产生它阻断RANKL与RANK结合从而封闭成骨细胞诱导的破骨细胞前体分化、存活与融合，抑制成熟破骨细胞活化，诱导破骨细胞凋亡过度表达OPG转基因小鼠出现严重骨质硬化症细胞核因子-κB受体活化因子配体(receptoractivatorofNF-κBligand，RANKL)RANKL由骨及骨髓多种细胞产生RANKL与破骨细胞膜上特异性受体RANK结合，刺激破骨细胞分化、活化并抑制其凋亡小鼠经非胃肠道途径给予重组RANKL，破骨细胞活性增加导致严重OP和严重高钙血症定点消融RANKL基因小鼠，则表现严重骨质硬化症细胞核因子-κB受体活化因子(receptoractivatorofNF-κB，RANK)是RANKL特异的高亲和力受体，主要表达于破骨细胞RANKL与破骨细胞前体表面的RANK结合，启动破骨细胞的分化、成熟和活化过程OPG竞争性与RANKL结合，阻断RANKL与RANK的结合，从而阻断破骨细胞的一系列生物学活性表达可溶性RANK-Fc融合蛋白的转基因小鼠表现严重的骨质疏松RANK基因敲除的小鼠除显示骨质硬化OPG/RANKL/RANK系统是耦联成骨细胞、破骨细胞分化、活化及生物活性主要细胞因子，三者形成的局部调节体系在骨生长、发育及骨重建中起十分重要作用，确保了成骨细胞形成与破骨细胞形成的平衡RANKLOPG炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANK系统TNF-α、M-CSF、IL-1、IL-6、IL-17等均可诱导RANKL表达或抑制OPG表达RANKL↑TNF-αM-CSFIL-1↑IL-6IL-17↓OPGTNF-αM-CSFIL-1↑IL-6IL-17OP风湿性疾病与骨质疏松类风湿关节炎与骨质疏松系统性红斑狼疮与骨质疏松强直性脊柱炎与骨质疏松糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)RA骨质疏松发病率国外：老年女性RA(60～70岁)腰椎和股骨颈OP发病率可高达31.5%和28.6%，所有年龄组RA患者OP的发生率都比对照人群高2倍男性RA患者，结果类似国内：86例RA患者，基线时22例(25.6%)至少一个检测部位OP，34例(39.5%)表现为至少一个检测部位骨量低下HaugebergGetal.ArthritisRheum,2000,43:522~530.NollaJM,etal.JRheumatol,2006,33:1472~1475周惠琼等，中国骨质疏松杂志，2007，13：419~423RA患者骨折风险升高骨盆椎体肋骨肱骨胫腓骨股骨颈/髋部桡尺骨临床骨折0321与对照组相比RA患者的骨折相对风险（95%Cl）(N=30,262)vanStaaTP,etal,(2006).ArthritisRheum54:3104–3112RA存在两种形式OP一种为局部的，以手及前臂的BMD表示，另一为全身性，以腰椎及股骨颈BMD代表两种OP在RA常同时存在RA手及前臂的BMD与腰椎、股骨颈及全身BMD有很好相关性，说明RA局部及全身OP的产生可能存在相同的发病机制DeodharAA,BrJRheumatol,1996，35(4):309~322周惠琼等，中国骨质疏松杂志，2007，13：419~423RA发生OP机制存在导致原发性OP危险因素：高龄、药物引起的女性过早停经、营养不良导致的体重过轻等因疾病导致的活动减少炎症诱导的骨丢失(OPG/RANKL/RANK系统)长期使用糖皮质激素等RA与OPG/RANKL/RANK系统RA患者大量表达TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等炎性因子，均可促进RANKL的表达或抑制OPG表达RA滑膜中的成纤维细胞可表达RANKLmRNA并生成RANKL蛋白RA滑膜组织中的T淋巴细胞也分泌RANKLKotakeS,etal.ArthritisRheum,2001,44:1003-1012.HaynesDR,etal.Rheumatology(Oxford),2001,40:623-630.RA炎症诱导骨丢失：OPG/RANKL/RANK系统RANKL↑TNF-αM-CSFIL-1↑IL-6IL-17↓OPGTNF-αM-CSFIL-1↑IL-6IL-17OP成纤维细胞T淋巴细胞破骨细胞在RA炎性滑膜与软骨下骨间可观察到大量具有活性破骨细胞破骨细胞与骨吸收破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝破骨细胞骨陷窝SLE与骨质疏松5及10年生存率94%及80%～90%以上，预期达到绝经期的患者增多，OP已成为影响SLE生活质量的挑战性问题之一骨量减少占25%~46%绝期前女性SLEOP发生率高达22.6%SinigagliaLetal.JRheumatol,1999,26:1280~1284.RedlichK,etal.AnnRheumDis,2000,59:308~310.SLE骨丢失——多因素作用合并抗磷脂综合征炎症诱导骨丢失(OPG/RANKL/RANK系统)性激素水平低下治疗SLE药物的影响：GC、CTX、CsA、HCQ、肝素、抗癫痫药物等抗磷脂综合征与骨质疏松APS和抗心磷脂抗体-IgG型阳性与OP发生有一定的关联可能机理：1)微血栓形成而造成骨微循环障碍2)血管炎和微血管痉挛，都可以导致骨微循环障碍3)抗凝剂的长期使用SangleS,etal.AnnRheumDis,2004,63:1241~1243.SLE炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANK系统活动期SLE血清TNF-α水平较非活动期及正常对照组高，而炎症因子如IL-6、IL-1水平也是增高的RANKL↑TNF-αIL-1↑IL-6↓OPGTNF-αIL-1↑IL-6OP性激素与骨质疏松在骨骼的生长发育和骨骼重建方面起重要的作用雌激素、雄激素：抑制骨吸收，促进骨形成女性SLE雄激素水平低：睾酮、双氢雄酮、去氢表雄酮水平男性SLE中，可发生功能性低雄激素血症SLE治疗药物与骨质疏松糖皮质激素环磷酰胺环孢素羟氯喹肝素抗癫痫药物环磷酰胺与骨质疏松CTX可促进骨钙释放，抑制骨钙沉积作用机制：1）破坏成骨细胞DNA，导致核酸合成受阻2）影响机体蛋白质合成3）影响肠道钙吸收并加快肾脏对钙排泄4）导致性腺萎缩环孢素与骨质疏松长期服用CsA的患者因为快速的骨量丢失而容易并发骨折发生机理：抑制由PTH，1、25[OH]2D3和PGE2所激发的骨重吸收的活性，从而加速骨重吸收和骨重建来加快骨代谢CompstonJE.LiverTranspl,2003,9:321~330.羟氯喹与骨质疏松68%的服用HCQ患者都一定程度上显示出了其对髋关节和脊柱骨量丢失的保护作用使用HCQ和脊柱骨质疏松低发生率有一定关系MokCC,etal.Lupus,2005,14:106~112肝素与骨质疏松1965年Griffith等首次报道每日用肝素1500和3000U共6个月，有病理性椎体或肋骨骨折发生体外实验证实大剂量LMWH可使啮齿动物的松质骨骨量减少机理：尚不十分清楚，体外实验显示成骨细胞和骨细胞的表面积减少，ALP活性下降，而对破骨细胞的活性无影响BhandariM，etal.ThrombHaemost，1998，80(3):413-417.抗癫痫药与骨质疏松苯妥英钠苯巴比妥卡马西平等作用于肝脏细胞色素P450酶系统，加速25(OH)VitD的代谢，使之水平下降AS与骨质疏松慢性炎症部位的新骨形成是其标志性改变早期、轻度AS中也会出现BMD下降或OP21%AS可发生与OP相关椎体压缩性骨折，是对照人群的5倍以上椎骨DXA不一定适用于监测较晚期AS骨量减少SarikayaS,etal.JClinRheumatol,2007,13:20~24.ElMaghraouiA.JointBoneSpine,2004,71:291~295.AS导致骨质疏松机理遗传因素：物理因素：如运动受限等药物因素：局部炎症诱导骨丢失：如大量表达TNF-α等SarikayaS,etal.JClinRheumatol,2007,13:20~24.ElMaghraouiA.JointBoneSpine,2004,71:291~295.AS炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANK系统TNF-αRANKL↑TNF-α↑↓OPGTNF-α↑OP继发性骨质疏松最常见原因由糖皮质激素引起有过脆性骨折即可诊断为GIOP符合骨质疏松症诊断标准GIOP的诊断标准中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.2006年5月.T值：骨密度低于同性别、同种族健康成人的骨峰值的标准差正常≤-1和以上骨量减少-1～-2.5骨质疏松≤-2.5严重骨质疏松≤-2.5和至少一处骨折GIOP扫描电镜(大鼠股骨远端松质骨)骨小梁较粗、表面光滑，立体网状结构完整骨小梁：部分出现虫蚀样改变骨小梁：立体网状结构破坏，骨小梁表面出现骨折对照组4周，甲泼尼龙3.5mg/Kg/d9周，甲泼尼龙3.5mg/Kg/d糖皮质激素治疗导致骨量流失vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%10mg/天10-20mg/天20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)GIOP糖皮质激素对骨骼的影响是快速的，骨丢失率在第6