XXXX年病毒性肝炎诊断治疗新进展

新疆医科大学第一临床医学院感染科病毒性肝炎诊疗新进展张跃新新疆医科大学第一临床医学院传染病学教研室新疆医科大学第一临床医学院感染科概述定义：是由肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型）引起的以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。临床上以疲力、食欲减退、肝肿大、肝功能异常，为主要表现。部分病例出现黄疸，或肝衰竭。乙、丙、丁型肝炎易发展为慢性肝炎或肝硬化和肝癌。近来又发现HGV、TTV等，但其致病性尚未明确。其他病毒如CMV、EBV、单纯疱疹病毒等亦可引起肝炎，但各有特点，分别称之为CMV肝炎、EBV肝炎等。新疆医科大学第一临床医学院感染科一、病原学甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus，HAV）乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus，HDV）戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）其它：庚型肝炎病毒（hepatitisGvirus，HGV）输血传播病毒（transfusiontransmittedvirus，TTV）新疆医科大学第一临床医学院感染科甲型肝炎病毒（电镜）形态结构：微小的RNA病毒，嗜肝RNA病毒属，球形，27nm-28nm,无包膜。为单股线状RNA，7478bp组成。新疆医科大学第一临床医学院感染科甲肝病毒（HAV）生物学特性：人、狨猴及黑猩猩易感。在细胞培养中不引起细胞病变或死亡。稳定性：抵抗力强，耐受56。C30分，室温1周。在干粪中25℃能存活30d，在贝壳类、污水、泥土中存活数月。煮沸5min全部灭活，70%乙醇25。C3分可部分灭活。HAV复制：在肝细胞内复制。HAV分型：一个血清型和一个抗原抗体系统。故甲肝诊断试剂与甲肝疫苗全球通用。新疆医科大学第一临床医学院感染科乙肝病毒（HBV）形态与结构：HBV是嗜肝DNA病毒科电镜下HBV呈现三种颗粒：完整的HBV颗粒：Dane颗粒，42nm。结构：包膜（HBsAg、糖蛋白等）核心（环状双股DNA、DNAp、HBcAg）球状颗粒：由HBV外膜蛋白组成管状颗粒：由HBV外膜蛋白组成新疆医科大学第一临床医学院感染科乙型肝炎病毒颗粒的三种形态完整病毒颗粒球状颗粒管状颗粒新疆医科大学第一临床医学院感染科HBsAgHBVDNApHBVDNAHBcAg新疆医科大学第一临床医学院感染科HBV基因组HBV基因组：即不完整的双股环状DNA，3200bp,长链又称负链（L），短链称为正链（S）。在L链上有4个开放读码框架区（ORF）：S区、C区、P区和X区。S区：编码外膜蛋白（即HBsAg）；C区：分为前C区：编码HBeAg；C区：编码核心蛋白（即HBcAg）；P区：编码DNA多聚酶（DNAp）；X区：编码X蛋白，与肝癌（PHC）的发生有关。新疆医科大学第一临床医学院感染科HBV基因及表达产物HBsAgHBVDNApHBxAgHBeAgHBcAgpre-c区C区S区P区X区新疆医科大学第一临床医学院感染科核心基因乙型肝炎病毒HBeAg和HBcAg的产生部分双链的DNA胞浆膜乙肝乙肝病毒的病毒的复制复制示意图示意图细胞核细胞浆内质网A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译脱外壳新疆医科大学第一临床医学院感染科HBV抗原抗体的临床意义HBsAg:感染标志，最早出现。成人暴露HBV后最早1~2W，最迟11~12W在血清中首先出现。急性自限性HBV感染时HBsAg持续1~6周，最长20周在慢性患者和无症状携带者中可持续存在多年。主要存在于血液、精液等各种体液中。共有10个亚型。主要是adr、adw、ayr、ayw等。我国以adr、adw为主。有8个基因型（A~H）。抗HBs：是保护性抗体，见于注射疫苗或自然感染。新疆医科大学第一临床医学院感染科HBcAg:主要存在于肝细胞内和病毒核心。血液中的HBV颗粒经去污剂处理后可检出HBcAg。一般不做。是病毒复制及传染性强的标志。抗-HBc：是HBV感染的标志之一。窗口期：HBsAg已消失，但抗HBs尚未出现，只检出抗HBc。低滴度：过去感染，高滴度：HBV有复制。抗HBc-IgM:急性期或慢肝急性发作期。抗HBc-IgG出现晚，可保持多年，过去感染。新疆医科大学第一临床医学院感染科HBeAg:HBV复制和传染性强的标志。在HBsAg出现后才出现，并现于HBsAg消失。注意：前C区变异时不表达HBeAg,但仍然有HBV复制。抗HBe：HBV复制减少或停止。HBeAg消失后出现。新疆医科大学第一临床医学院感染科HBV的分子生物学标记：HBVDNA：病毒复制、传染性强的最直接、特异的指标。定量检测，在抗病毒治疗中是判断药物疗效的最重要指标病毒量与肝炎进展、肝硬化和肝癌的发生密切相关新疆医科大学第一临床医学院感染科新疆医科大学第一临床医学院感染科新疆医科大学第一临床医学院感染科新疆医科大学第一临床医学院感染科新疆医科大学第一临床医学院感染科HBV慢性感染自然史：免疫逃避HBeAg+veHBeAg–veALTHBV-DNA非活动状态HBeAg阴性慢性活动性肝炎HBeAg阳性慢性乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期治疗治疗监测监测109-10cp/ml107-8cp/ml105cp/ml105cp/ml10－20％67－80％AnnaLok,AASLDguideline2007新疆医科大学第一临床医学院感染科HBV稳定性：HBV抵抗力较强，煮沸10min，高压蒸汽消毒或65。C10h可灭活。戊二醛、过氧乙酸、碘伏均有较好消毒效果。新疆医科大学第一临床医学院感染科丙型肝炎病毒（HCV）HCV为RNA病毒，属黄病毒属，感染后血清中浓度很低。HCV基因结构（见图）。HCV易发生变异。HCV具有显著的异质性，HCV基因组各区间变异程度有很大差别。有若干个基因型和亚型。基因型分布具有明显地域性。我国主要为1b型。氯仿、甲醛6h及60℃10h可使HCV灭活。仅人和黑猩猩对HCV易感。新疆医科大学第一临床医学院感染科新疆医科大学第一临床医学院感染科hypervariableregioncapsidenvelopeproteinprotease/helicaseRNA-dependentRNApolymerasec225’coreE1E2NS2NS333cNS4c-100NS53’丙型肝炎病毒的基因结构核衣壳蛋白胞膜蛋白蛋白酶/螺旋酶RNA多聚酶高变区新疆医科大学第一临床医学院感染科HCV的抗原抗体系统：因为HCV在血中浓度很低，一般血清中测不出HCVAg。抗HCV无保护性，阳性说明HCV感染，可能有传染性。约20%的感染者不出现抗HCV。HCV-RNA：复制及有传染性的标志。HCV感染易转为慢性感染。HCV新疆医科大学第一临床医学院感染科HCV的特性黄病毒科1有包膜2单股正链RNA(9.6kb)1,33000氨基酸组成的多聚蛋白3RNA聚合酶缺乏校正功能4——准种4T½:2.7小时2每日复制量：10兆(1012)病毒颗粒21.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.4.LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.HCV电镜照片新疆医科大学第一临床医学院感染科结合囊泡融合与病毒释放RNA复制正链负链翻译与多肽链加工脱壳与膜融合病毒装配与成熟胞饮作用DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19(suppl1):103-112.HCV生活周期Symptomsanti-HCVALTNormal01234561234HepatitisCVirusInfectionTypicalSerologicCourseTitreMonthsYearsTimeafterExposure新疆医科大学第一临床医学院感染科丁型肝炎病毒（HDV）HDV是一种缺陷RNA病毒，需有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助方可复制及表达抗原。HDV只有一个抗原抗体系统。用ELISA或RIA法可检出总抗-HDV。当HDV处于复制状态时，可在肝细胞、血液、体液中检出HDV-RNA。共同感染（co-infection)：同时感染两种或两种以上病毒。重叠感染(super-infection)：已经感染一种病毒，在此基础上又感染新的病毒。HBsAgRNAantigen丁型肝炎病毒HepatitisD(Delta)Virusanti-HBsSymptomsALTElevatedTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAgHBV-HDVCoinfectionTypicalSerologicCourseTimeafterExposureTitreJaundiceSymptomsALTTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAgHBV-HDVSuperinfectionTypicalSerologicCourseTimeafterExposureTitre新疆医科大学第一临床医学院感染科戊型肝炎病毒（HEV）HEV为一单股正链RNA病毒。HEV只有1个血清型和2个亚型（缅甸型、墨西哥型）。猪可能是人类传染源带有HEV，（人兽共患疾病）;HEV主要在肝细胞内复制,通过胆汁排出,并持续存在至ALT恢复正常。抗HEV-IgM与IgG在血清中基本上同步出现，可用于现症感染的诊断。戊型肝炎病毒HepatitisEVirusSymptomsALTIgGanti-HEVIgManti-HEVVirusinstool012345678910111213HepatitisEVirusInfectionTypicalSerologicCourseTiterWeeksafterExposure新疆医科大学第一临床医学院感染科病毒性肝炎的流行病学1、传染源2、传播途径3、易感人群传染源传播途径易感人群新疆医科大学第一临床医学院感染科1、传染源患者：甲、乙、丙、丁、戊病毒携带者:乙、丙、丁。甲肝：起病前2周和起病后1周粪便中HAV的数量最多。发病后3周一般无传染性。戊肝：起病前9天至起病后8天粪便中可检出HEV，一般发病后2~3周无传染性。乙肝、丁肝和丙肝：慢性患者和病毒携带者是主要传染源，传染性的大小取决于病毒复制状态。急性丙肝50%以上转为慢性，因此慢性患者是丙肝的主要传染源。新疆医科大学第一临床医学院感染科2、传播途径粪-口途径：HAV、HEV。体液传播：HBV、HCV、HDV的主要传播途径。包括输血、性接触、静脉药瘾、生活密切接触等。母婴传播：HBV、HCV。母体通过胎盘、分娩、哺乳、喂养等方式将病原微生物尤其是病毒垂直传播给婴幼儿的传播方式。性接触：HBV、HCV。医源性途径：HBV、HCV、HDV（？）新疆医科大学第一临床医学院感染科3、易感性人群普遍易感。•HAV：感染后一般认为可终身免疫。•HEV：感染后很少再患。•HBV：感染多发生在婴幼儿及青少年，成人多为慢性或潜伏性感染，我国半数人可检出抗-HBs。•HCV：尚不完全明了其免疫情况。•HDV：尚不完全明了其免疫情况。新疆医科大学第一临床医学院感染科新疆医科大学第一临床医学院感染科流行特征散发：HAV、HBV、HCV、HDV、HEV爆发：HAV、HEV、HCV（采血导致）季节分布：HAV（秋冬季）；HEV（夏秋季）HBV、HCV、HDV无季节性；地理分布（见图）新疆医科大学第一临床医学院感染科甲型肝炎感染的全球分