原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识

摇誗指南与共识誗DOI:10.3760/cma.j.issn.1000鄄6699.2016.03.003通信作者单位:200025上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科,上海市内分泌代谢病研究所,上海市内分泌代谢病临床医学中心通信作者:王卫庆,Email:[e-mail]原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识中华医学会内分泌学分会肾上腺学组前摇言为了规范原发性醛固酮增多症(primaryaldostero鄄nism,简称原醛症)的诊断和治疗,中华医学会内分泌学分会肾上腺学组经专家讨论,完成了本专家共识。本共识采用国际上通用的表述推荐强度及证据质量的方法。强烈推荐使用“推荐冶和数字1,较弱推荐使用“建议冶和数字2表示。证据质量:荫茵茵茵,表示极低质量证据;荫荫茵茵,表示低质量证据;荫荫荫茵,表示中等质量证据;荫荫荫荫,表示高质量证据。通常按照强的推荐规范进行处理利大于弊,“弱推荐冶则需要依据患者个体情况来决定最佳方案。原醛症概况一、定义原醛症指肾上腺皮质分泌过量醛固酮,导致体内潴钠排钾,血容量增多,肾素鄄血管紧张素系统活性受抑。临床主要表现为高血压伴低血钾。研究发现,醛固酮过多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素,与原发性高血压患者相比,原醛症患者心脏、肾脏等高血压靶器官损害更为严重。因此,早期诊断、早期治疗就显得至关重要。二、患病率过去几十年,原醛症一直被认为是少见病,在高血压人群中不到1%。随着诊断技术的提高,特别是将血浆醛固酮与肾素活性比值(ARR)作为原醛症筛查指标后,使相当一部分血钾正常的原醛症患者得以发现并确诊。国外报道在1、2、3级高血压患者中原醛症患病率分别为1.99%、8.02%和13.2%[1];而在难治性高血压患者中,其患病率更高,约为17%~23%[2]。国内相关研究报道较少,在亚洲普通高血压人群中其患病率约为5%[3]。2010年由中华医学会内分泌分会牵头在全国11个省19个中心对1656例难治性高血压患者进行了原醛症的筛查,首次报道其患病率为7.1%[4]。由此可见,对高血压特别是难治性高血压人群进行原醛症的筛查对临床工作有着现实的指导意义。三、病因分类原醛症主要分为5型,即醛固酮瘤(aldosterone鄄producingadenoma)、特发性醛固酮增多症(idiopathichyperaldosteronism,特醛症)、原发性肾上腺皮质增生(primaryadrenalhyperplasia)、家族性醛固酮增多症(familialhyperaldosteronism)、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌(aldosterone鄄producingadrenocorticalcarcinoma)及异位醛固酮分泌瘤或癌(ectopicaldosterone鄄producingadenomaorcarcinoma,表1)。表1摇原发性醛固酮增多症病因分类及构成比摇摇摇摇摇病因构成比醛固酮瘤35%摇特发性醛固酮增多症60%摇原发性肾上腺皮质增生2%摇分泌醛固酮的肾上腺皮质癌1%摇家族性醛固酮增多症摇糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症1%摇摇家族性醛固酮增多症域型-摇摇家族性醛固酮增多症芋型-摇摇异位醛固酮分泌瘤或癌0.1%摇原醛症筛查一、筛查对象高血压伴低血钾曾被认为是原醛症最典型的临床表现,但一些研究表明,只有9%~37%的原醛症患者存在低钾血症,由于其敏感性和特异性较低,低钾血症已不能作为筛查原醛症的良好指标。是否对所有高血压患者进行原醛症筛查,目前说法不一,考虑到仅从低血钾患者中进行原醛症筛查可能遗漏大量患者,国外学者也有建议对所有高血压患者进行筛查,但这势必会增加医疗成本。推荐对以下人群进行原醛症筛查(1|荫荫荫茵)。1.持续性血压160/100mmHg(1mmHg=0.133kPa)、难治性高血压(联合使用3种降压药物,其中包括利尿剂,血压140/90mmHg;联合使用4种及以上降压药物,血压140/90mmHg)。·881·中华内分泌代谢杂志2016年3月第32卷第3期摇ChinJEndocrinolMetab,March2016,Vol.32,No.3guide.medlive.cn表2摇在筛查及确诊试验中可用于控制血压且对肾素血管紧张素系统影响较小的药物药物名称分类常用剂量注意事项维拉帕米缓释片非二氢吡啶类CCB90鄄120mgbid可以单用或与此表中其他药物联合使用肼屈嗪摇摇摇摇血管扩张剂10鄄12.5mgbid,根据需要逐渐加量小剂量开始减少头痛、面红、心悸等不良反应哌唑嗪摇摇摇摇琢受体阻滞剂0.5鄄1mgbid或tid,根据需要逐渐加量注意体位性低血压多沙唑嗪摇摇摇琢受体阻滞剂1鄄2mgqd,根据需要逐渐加量注意体位性低血压特拉唑嗪摇摇摇琢受体阻滞剂1鄄2mgqd,根据需要逐渐加量注意体位性低血压摇摇注:CCB:钙离子拮抗剂摇摇2.高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症。3.高血压合并肾上腺意外瘤。4.早发性高血压家族史或早发(40岁)脑血管意外家族史的高血压患者。5.原醛症患者中存在高血压的一级亲属。6.高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停[5]。二、筛查方法1981年Hiramatsu等[6]首次采用ARR作为原醛症筛查指标,成功地从348例高血压患者中筛查出9例醛固酮瘤患者。随后,Gordon等利用ARR对包括正常血钾水平在内的高血压人群进行筛查,结果发现该病的检出率增加了10倍,而且这一方法可以在血醛固酮水平处于正常范围时对原醛症作出早期诊断。因此,我们推荐将ARR作为原醛症首选筛查指标(1|荫荫荫茵)。1.筛查前准备:(1)尽量将血钾纠正至正常范围。(2)维持正常钠盐摄入。(3)停用对ARR影响较大药物至少4周:包括醛固酮受体拮抗剂(安体舒通、依普利酮)、保钾利尿剂(阿米洛利、氨苯喋啶)、排钾利尿剂(氢氯噻嗪、呋塞米)及甘草提炼物。(4)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、钙离子拮抗剂(CCB)类等药物可升高肾素活性,降低醛固酮,导致ARR假阴性,因此ARR阴性不能排除原醛症,需停用上述药至少2周再次进行检测;但如服药时肾素活性1ng·ml-1·h-1或低于正常检测下限同时合并ARR升高,考虑原醛症可能大,可维持原有药物治疗。(5)由于茁受体阻滞剂、中枢琢2受体阻滞剂(可乐定或甲基多巴)、非甾体类抗炎药等可降低肾素活性,导致ARR假阳性,建议停用至少2周,如患者因冠心病或心律失常等原因长期服用茁受体阻滞剂,临床医师根据患者情况决定是否停药。(6)如血压控制不佳,建议使用琢受体阻滞剂及非二氢吡啶类CCB(表2)。(7)口服避孕药及人工激素替代治疗可能会降低直接肾素浓度(DRC),一般无需停服避孕药物,除非有更好更安全的避孕措施。2.采血条件:(1)清晨起床后保持非卧位状态(可以坐位,站立或者行走)至少2h,静坐5~15min后采血。(2)采血需小心,尽量避免溶血。(3)送血过程需保持室温(不要将采血管置于冰上,这样会使无活性肾素转换为活性肾素),离心后即刻将血浆冷冻保存。3.影响ARR因素(表3):(1)年龄:年龄65岁,肾素较醛固酮降低明显,以致ARR升高。(2)性别:女性月经前期及排卵期ARR较同年龄男性高,特别对于黄体期的女性患者,如用DRC检测可能导致ARR假阳性。(3)采血时间、最近饮食情况、体位等。(4)药物因素。(5)采血方法。(6)血钾水平。(7)肌酐水平。表3摇导致ARR假阳性或假阴性原因摇摇摇因素对醛固酮影响对肾素影响对ARR影响药物因素摇茁受体阻滞剂引引引尹(假阳性)摇中枢琢2受体阻滞剂引引引尹(假阳性)摇非甾体类抗炎药引引引尹(假阳性)摇排钾利尿剂寅尹尹尹引(假阴性)摇潴钾利尿剂尹尹尹引(假阴性)摇ACEI引尹尹引(假阴性)摇ARBs引尹尹引(假阴性)摇二氢吡啶CCB寅引尹引(假阴性)血钾状态摇低血钾引寅尹引(假阴性)摇高血钾尹寅引尹(假阳性)钠盐摄入摇低钠饮食尹尹尹引(假阴性)摇高钠饮食引引引尹(假阳性)年龄增长引引引尹(假阳性)其他因素摇肾功能不全寅引尹(假阳性)摇假性醛固酮减少寅引尹(假阳性)摇妊娠尹尹尹引(假阴性)摇肾血管性高血压尹尹尹引(假阴性)摇恶性高血压尹尹尹引(假阴性)摇摇注:ARR:血浆醛固酮与肾素活性比值;ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂;ARBs:血管紧张素受体拮抗剂;CCB:钙离子拮抗剂摇摇4.检测技术及单位换算:目前常用免疫测定技术检测血浆肾素活性(PRA)或DRC,前者是通过测定血管紧张素玉产生的速率来反映PRA,而后者则通过放射免疫法直接测定血浆肾素浓度。目前DRC检测方法正在不断改进中,不同方法或试剂所得的测定结果相差甚远,究竟DRC能否取代PRA作为一线的检测方法,还需进行大规模的临床试验或人群研究。醛固酮是影响ARR测定的另一重要因素,大多数中心采用放射免疫法测定血醛固酮及尿醛固酮。由于PRA、·981·中华内分泌代谢杂志2016年3月第32卷第3期摇ChinJEndocrinolMetab,March2016,Vol.32,No.3guide.medlive.cnDRC及醛固酮检测单位各不相同,因此在统计数据时,必须根据不同单位进行换算。醛固酮常用单位为ng/dl(1ng/dl=27.7pmol/L,1ng/dl=10pg/ml),PRA常用单位为ng·ml-1·h-1(1ng·ml-1·h-1=12.8pmol·L-1·min-1),而DRC常用单位为mU/L(1ng·ml-1·h-1=8.2mU/L)。5.结果判断:ARR作为原醛症最常用的筛查指标,已被广泛应用于临床,特别门诊开展随机ARR测定,可以很大程度上提高该病检出率,使部分患者得到早期诊断和治疗。由于ARR受年龄、体位、药物等诸多因素影响,国内外各中心对ARR切点报道不一。2008年《原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南》[7]中指出不同中心所定切点差异较大,当醛固酮单位为ng/dl,最常用切点是30;当醛固酮单位为pmol/L,最常用切点是750(表4)。也有中心强调ARR阳性同时满足血醛固酮水平升高(醛固酮15ng/dl),以提高筛表4摇根据PRA、DRC、醛固酮不同单位计算ARR常用切点组别PRA(ng·ml-1·h-1)PRA(pmol·L-1·min-1)DRC(mU/L)DRC(ng/L)醛固酮201.62.43.8(ng/dl)302.53.75.7403.14.97.7醛固酮7506091144(pmol/L)100080122192摇摇注:PRA:血浆肾素活性;DRC:直接肾素浓度;ARR:血浆醛固酮与肾素活性比值查试验的敏感性和特异性。原醛症确诊ARR作为原醛症筛查试验有一定假阳性,必须选择一种或几种确诊试验来避免原醛症被过度诊断(1|荫荫茵茵)。目前主要有4种确诊试验,包括口服高钠饮食、氟氢可的松试验、生理盐水输注试验及卡托普利试验(表5)。这4项试验各有其优缺点,临床医师可根据患者实际情况进行选择。口服高钠饮食及氟氢可的松试验由于操作繁琐,准备时间较长,国内无药等原因,目前临床很少开展;生理盐水试验的敏感度和特异度分别达到95.4%及93.9%[8]。但由于血容量急剧增加,会诱发高血压危象及心功能衰竭,对于那些血压难以控制、心功能不全及严重低钾血症的患者不应进行此项检查;卡托普利试验是一项操作简单、安全性较高的确诊试验,但此试验存在一定的假阴性,部分特醛症患者血醛固酮水平可被抑制。原醛症分型诊断原醛症主要分为5型,即醛固酮瘤、特醛症、原发性肾上腺皮质增生(又称单侧肾上腺增生)、家族性醛固酮增多症及分泌醛固酮的肾上腺皮质癌。原醛症的分型诊断一直是临床上的难点,在很大程度上影响了治疗方案的选择,临床医师不能仅依靠影像学表现来表5摇原醛症确诊试验试验方法结果判断点评生理盐水输注试验试验前必须卧床休息1h,4h静滴2L0.9%生理盐水,试验在早上8颐00~9颐00开始,整个过程需监测血压和心率变化,在输注前及输注后分别采血测血浆肾素活性、血醛固酮、皮