注射用奥沙利铂说明书

1/2750mg100mg2007年2月20日2007年4月6日2007年1月25日2007年1月25日2007年8月8日2007年8月8日2010年2月11日2010年2月11日2010年9月11日2010年9月11日2013年3月12日2013年3月12日核准日期：2007年1月10日修改日期：注射用奥沙利铂说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告注射用奥沙利铂曾有报道过敏反应，可能在用药后几分钟内发生，肾上腺素，糖皮质激素和抗组胺药可用于减轻症状。详见【不良反应】和【注意事项】。【药品名称】通用名：注射用奥沙利铂商品名：乐沙定®ELOXATIN®英文名：OxaliplatinforInjection汉语拼音：ZhusheyongAoshalibo【成份】本品主要成份为：奥沙利铂其化学名称是：（1R,2R）-（1,2-环己烷二胺-N，N’）[乙二酸（2-）-O,O’]络铂化学结构式：ONH2OPtNH2OO分子式：C8H14N2O4Pt分子量：397.3辅料：水合乳糖，注射用水【性状】白色至类白色的冻干块状物或粉末。【适应症】与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用于：-转移性结直肠癌的一线治疗。-原发肿瘤完全切除后的III期（Duke’sC期）结肠癌的辅助治疗。2/27-不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌（HCC）的治疗。【规格】（1）50mg；（2）0.1g【用法用量】推荐剂量：限成人使用辅助治疗结肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2（静脉滴注）每2周重复一次，共12个周期（6个月）。治疗转移性结直肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2（静脉滴注）每2周重复一次，或130mg/m2（静脉滴注）每3周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应，或遵医嘱使用。治疗不可手术切除的肝细胞癌时，在奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸FOLFOX4方案中，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2（静脉滴注）每2周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。（见【临床试验】）奥沙利铂主要用于以5-氟尿嘧啶持续输注为基础的联合方案中。在双周重复治疗方案中，5-氟尿嘧啶采用推注与持续输注联合的给药方式。5-氟尿嘧啶和亚叶酸的使用信息参见各自的说明书。奥沙利铂应按照患者的耐受程度进行剂量调整（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。高危人群：肾功能受损者在有不同程度肾功能受损的消化道肿瘤患者中，奥沙利铂（每2周静脉输注2小时，最多12个周期）联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸（FOLFOX4）治疗，通过对平均肌酐清除率的进行评估，未发现奥沙利铂对肾功能有进一步的影响。在患者群之间的安全性数据相似。但肾功能受损的患者的暴露持续时间相对短，轻度、中度及重度肾功能受损患者的中位暴露持续时间分别为4、6和3个周期；肾功能正常的患者的暴露持续时间则为9个周期。在肾功能受损的患者群中更多的患者因不良反应而终止治疗。严重肾功能受损患者的奥沙利铂起始剂量已降低至65mg/m2。肾功能正常或轻度及中度肾功能受损的患者，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2；严重肾脏功能受损患者，奥沙利铂推荐的起始剂量应降低至65mg/m2（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。肝功能受损者在一项I期临床研究中，包括了不同程度（从无到严重）肝功能受损的成年癌症患者，这些患者接受了奥沙利铂单一用药，持续2小时输注，每三周一个疗程的治疗。奥沙利铂的初始剂量建立在肝脏功能异常程度基础上，然后，不管肝脏功能受损的程度如何（从无到严重），均将给药剂量增加到130mg/m2。总体而言，所观察到的毒性的严重程度和类型为奥沙利铂应用中所预期的毒性。没有观察到总体毒性增加与肝脏功能恶化之间的相关性。在肝脏功能受损程度不同的各治疗组之间，事件的发生率没有任何差异。在临床研究中，对肝功能异常者不需要进行特别的剂量调整。老年患者对于年龄超过65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶（5-FU）联合应用，都未见严重毒性反应增加。因此，对于老年患者，不需特殊的剂量调整。3/27用法：奥沙利铂用于静脉滴注。奥沙利铂使用时无需水化。将奥沙利铂溶于5%葡萄糖溶液250-500ml中（以便达到0.2mg/ml及以上的浓度），通过外周或中央静脉与亚叶酸静脉输注液（溶解在5％葡萄糖溶液中）持续静脉滴注2~6小时。奥沙利铂与亚叶酸可通过在注射部位前使用Y型输液管连接器同时给予，置Y形管于紧靠静脉穿刺端,但是两种药物不能混入同一个输液袋中。亚叶酸不能含有辅料氨丁三醇并且只能用5％葡萄糖等渗溶液稀释，不能用碱溶液或氯化钠溶液或含氯离子溶液配制。奥沙利铂必须在5-氟尿嘧啶前滴注。如果漏于血管外，必须立即终止给药。使用指导奥沙利铂必须在使用前配制和进一步稀释。必须用规定的溶液来溶解和稀释冻干粉制剂。使用操作说明与其他细胞毒药物一样，使用和配制奥沙利铂必须遵照注意事项小心谨慎地进行。操作指导医务人员和护士在处置这一细胞毒药物时，在每一个步骤都应谨慎操作，以保证自己和周围环境的安全。细胞毒药物注射溶液的配制必须由经过专业训练、并有医药知识的专业人士来进行，以确保环境的安全，尤其是配制者自身的安全。为达到这一目的，需要一个专用的区域。在这一区域内禁止吸烟、吃东西和喝水。配制者必须有良好的装备。要有长袖的工作服、防护面具、帽子、防护眼镜、一次性消毒手套，工作台要有防护罩，废弃物应有专门的置放容器。患者的排泄物和呕吐物必须妥善处理。怀孕妇女应避免接触细胞毒药物。任何打破的容器，必须当作污染物同样小心的处理。污染的废物应在贴有标签的硬质容器中焚烧掉。见下面的“废弃物处理”部分。如果奥沙利铂粉末、复溶物或溶液接触到皮肤或黏膜，应立即用大量的水冲洗。使用时的特殊注意事项不得使用含铝的注射材料。未经稀释不得使用。不得用盐溶液配制或稀释本品。不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用，（特别是5-氟尿嘧啶、碱性溶液、氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品）。输注奥沙利铂后，需冲洗输液管。只能使用推荐的溶剂（见后）。如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且应该按照法规要求对危险品的处理原则进行销毁。4/27溶液的配制配制溶液时应使用注射用水或5%葡萄糖溶液。50mg包装需加入10ml溶剂，使奥沙利铂浓度达到5.0mg/ml。100mg包装需加入20ml溶剂，使奥沙利铂浓度达到5.0mg/ml。从微生物学和化学角度，配制的溶液必须立即用5%葡萄糖溶液稀释。使用前应检查其透明度，只有澄清的没有沉淀的溶液才能使用。本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。注射前稀释从瓶中取出配制的溶液，立即用250~500ml的5%的葡萄糖溶液稀释成0.2mg/ml以上浓度的溶液，然后静脉输注。正常情况下，溶液的物理化学稳定性在2℃到8℃之间可保持24小时。从微生物学角度看，此溶液应立即使用。如果不立即使用，使用者必须保证使用前其贮存的时间和条件，正常情况下在2℃~8℃之间不应超过24小时，除非稀释是在可控、确认无菌的条件下进行。使用前应检查其透明度，只有澄清而无沉淀的溶液才能使用。本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。不得用盐溶液配制和稀释本品。输注奥沙利铂应用时不需要预先水化。奥沙利铂用250~500ml的5%的葡萄糖溶液稀释成0.2mg/ml及以上浓度的溶液，必须通过外周或中央静脉滴注2-6小时。当奥沙利铂和5-氟尿嘧啶合用时，奥沙利铂应先于5-氟尿嘧啶使用。废弃物处理任何剩余药品，以及用于配制、稀释和注射用的所有物品，必须按照细胞毒药物的标准医院程序和毒性废弃物处理的现行法律规定进行销毁。【不良反应】奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用期间，可观察到的最常见的不良反应为：胃肠道（腹泻、恶心、呕吐以及黏膜炎）、血液系统（中性粒细胞减少、血小板减少）以及神经系统反应（急性、剂量累积性、外周感觉神经病变）。总体上，这些不良反应在奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用时比单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸时更常见、更严重。结直肠癌表1-3列出的不良反应发生率数据来自转移性结直肠癌治疗和结肠癌辅助治疗的临床研究（奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组分别包括416和1108例患者），以及上市后经验。表1中显示的不良反应发生率是采用下列标准定义的：很常见（≥10%）、常见（≥1%且＜10%），不常见（≥0.1%且＜1%）、少见（≥0.01%且＜0.1%）、极少见（＜0.01%）、未知（无法从已知数据中评估）。表1-转移性结直肠癌治疗和结肠癌辅助治疗临床研究以及上市后不良反应总结根据系统器官分类的不良反应很常见常见不常见少见给药部位情况注射部位反应++渗漏也可能引起局部疼痛和炎症，后者可能很严重并引起包括坏疽在内的并发症，尤其是当奥沙利铂通过外周静脉途径输注时（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。已有报道注射部位反应包括局部疼痛、发红、肿胀和血栓形成。5/27自主神经系统异常面色潮红全身异常*发热++、疲劳、寒战体重减轻（转移癌治（震颤）++、过敏/过敏疗）性反应+++、无力、疼痛、体重增加（辅助治疗）+++很常见过敏反应例如：皮疹（尤其是荨麻疹）、结膜炎、鼻炎。常见过敏反应包括支气管痉挛、血管性水肿、低血压、胸痛感以及过敏性休克。++发热很常见，由感染（伴或不伴中性粒细胞减少性发热）或可能的免疫机制导致。中枢以及外周神经系统异常*外周感觉神经病变*、头晕、运动神经炎、假构音障碍头痛、感觉异常、味觉性脑膜炎异常,急性神经感觉症状*胃肠道异常腹泻、恶心、呕吐、口消化不良、胃食道返肠梗阻、小肠梗阻结肠炎、包括由艰难梭腔炎/黏膜炎、流、胃肠道出血菌引起的腹泻、胰腺炎腹痛、便秘代谢营养异常厌食脱水代谢性酸中毒6/27肌肉骨骼和结缔组织异常背痛（如果出现这样的不良反应，应对罕见的溶血进行检查。）关节痛、骨痛血小板、出血及凝血异常鼻出血出血、血尿、深静脉血栓、肺栓塞、直肠出血、血栓栓塞事件、高血压精神异常抑郁、失眠紧张防御机制异常感染呼吸、胸部及纵隔异常呼吸困难、咳嗽鼻炎、上呼吸道感染、呃逆急性间质性肺病（有时致命）、肺纤维化**皮肤以及皮下组织异常皮肤异常皮肤剥脱（例如手足综合征）、红斑疹、皮疹、过度出汗、皮肤附属组织异常、脱发（＜5％的患者，单一用药时）影响其它感觉器官的异常味觉异常耳毒性耳及迷路异常：聋肾脏以及泌尿系统异常排尿困难、尿频和排尿异常眼睛异常结膜炎、眼睛功能异常视敏度一过性减低、影响视野的异常、视神经炎、短暂性视觉丧失（在停止治疗后可逆）异常实验室参数血液和淋巴系统*贫血**、中性粒细胞减少**、血小板减少**、白细胞减少、淋巴细胞减少生化轻中度转氨酶和碱性磷酸酶水平升高、胆红素升高、血糖异常、LDH升高、低钾血症、肝脏酶水平升高（ALT、AST）、血清钠异常、低白蛋白血症血液和淋巴系统*中性粒细胞减少合并发烧/中性粒细胞减少合并败血症（例如3/4级中性粒细胞减少以及明确的感染）生化血液肌酐水平升高血液和淋巴系统*免疫源性溶血性贫血和血小板减少*详见下面部分。**见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”。肾脏和泌尿系统疾病7/27极少见报道急性肾小管坏死、急性间质性肾炎和急性肾功能衰竭。血液学毒性表2-临床研究中发生各级别血液毒性的患者百分率（%）奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用每两周剂量：85mg/m²结直肠癌转移癌治疗辅助治疗所有级别3级4级所有级别3级4级贫血82.23175.60.70.1中性粒细胞减少71.4281478.928.812.3血小板减少71.64177.41.50.2中性粒细胞减少合并发热5.03.61.40.70.70.0中性粒细胞减少合并败血症1.10.70.41.10.60.4与奥沙利铂（130mg/m2，每3周1次）单一给药相比，当奥沙利铂（85mg/m2，每2周1次）和5-FU+/-亚叶酸联合给药时，贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率增加，即贫血（80％vs60％）、中性粒细胞减少症（70％vs15％）、