伊伐布雷定说明书

1核准日期：2015年4月29日盐酸伊伐布雷定片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药物名称】通用名称：盐酸伊伐布雷定片商品名称：可兰特®/CORLENTOR®英文名称：IvabradineHydrochlorideTablets汉语拼音：YansuanYifabuleidingPian【成份】本品活性成份为盐酸伊伐布雷定。化学名称：3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，盐酸盐化学结构式：分子式：C27H36N2O5•HCl分子量：505.1【性状】本品为橙色薄膜衣片，5mg片剂为椭圆形，7.5mg片剂为三角形，除去包衣显白色。【适应症】适用于窦性心律且心率≥75次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的NYHAⅡ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括β-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受β-受体阻滞剂治疗时。【规格】按C27H36N2O5计：（1）5mg；（2）7.5mg。【用法用量】口服，一日两次，早、晚进餐时服用（见【药代动力学】）。本品起始治疗仅限于稳定性心力衰竭患者。建议在有慢性心力衰竭治疗经验的医生指导下使用。通常推荐的起始剂量为5mg，一日两次。治疗2周后，如果患者的静息心率持续高于60次/分2钟，将剂量增加至7.5mg，一日两次；如果患者的静息心率持续低于50次/分钟或出现与心动过缓有关的症状，例如头晕、疲劳或低血压，应将剂量下调至2.5mg（半片5mg片剂），一日两次；如果患者的心率在50和60次/分钟之间，应维持5mg，一日两次。治疗期间，如果患者的静息心率持续低于50次/分钟，或者出现与心动过缓有关的症状，应将7.5mg或5mg一日两次的剂量下调至下一个较低的剂量。如果患者的静息心率持续高于60次/分钟，应将2.5mg或5mg一日两次的剂量上调至上一个较高的剂量。如果患者的心率持续低于50次/分钟或者心动过缓症状持续存在，则必须停药（见【注意事项】）。特殊人群肾功能不全患者：肾功能不全且肌酐清除率大于15ml/min的患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。尚无肌酐清除率低于15ml/min的患者使用本品的临床资料，此类人群用药时需谨慎。肝损害患者：轻度肝损害患者无需调整剂量，中度肝损害患者使用本品时需谨慎。尚无重度肝功能不全患者使用本品的研究，此类患者使用本品后，全身暴露量可能明显增加，重度肝功能不全患者禁用本品（见【禁忌】及【药代动力学】）。【不良反应】总体安全性信息已有近45000例患者参与本品的临床研究。最常见的不良反应为闪光现象（光幻视）和心动过缓，为剂量依赖性，与伊伐布雷定的药理学作用有关。不良反应列表临床研究期间报告的不良反应按照如下频率列出：很常见（≥1/10）、常见（≥1/100且1/10）、不常见（≥1/1,000且1/100）、罕见（≥1/10,000且1/1,000）、极罕见（1/10,000）、未知（无法根据现有数据估计）。系统器官分类发生频率不良反应名称血液及淋巴系统疾病不常见嗜酸性细胞增多症代谢和营养疾病不常见高尿酸血症神经系统疾病常见头痛，通常发生于治疗的第一个月头晕，可能与心动过缓有关不常见*晕厥，可能与心动过缓有关眼部疾病很常见闪光现象（光幻视）常见视力模糊不常见复视视觉障碍耳和内耳迷路疾病不常见眩晕心脏疾病常见心动过缓1度房室传导阻滞（心电图可见PQ间期延长）3室性期外收缩心房颤动不常见心悸、室上性期外收缩极罕见2度房室传导阻滞，3度房室传导阻滞病窦综合征血管疾病常见血压控制不佳不常见*低血压，可能与心动过缓有关。呼吸系统、胸部和纵膈疾病不常见呼吸困难胃肠道疾病不常见恶心便秘腹泻皮肤和皮下组织疾病不常见*血管性水肿皮疹罕见*红斑瘙痒荨麻疹肌肉骨骼和结缔组织疾病不常见肌肉痉挛全身及给药部位疾病不常见*无力，可能与心动过缓有关。疲劳，可能与心动过缓有关。罕见*不适，可能与心动过缓有关。实验室检查不常见血肌酐升高心电图QT间期延长*从临床试验中自发报告不良事件计算的发生率。部分不良反应描述闪光现象（光幻视）：有14.5%的患者报告了闪光现象（光幻视），表现为视野的局部区域出现短暂的亮度增强，通常由光强度的突然变化触发。光幻视也可描述为光环、图像分解（频闪或万花筒效果）、彩色亮光、或多重图像（视觉暂留）。光幻视通常发生于治疗开始的两个月内，之后可能重复出现，一般为轻度至中度。所有的光幻视均在治疗期间或治疗结束后消失，其中绝大部分（77.5%）在治疗期间消失。不足1%的患者因光幻视致使日常生活受到影响，或中断治疗。心动过缓：有3.3%的患者报告了心动过缓，尤其在治疗开始后最初的2至3个月内，0.5%的患者出现了严重的心动过缓（≤40次/分钟）。心房颤动：对为期至少3个月，包括40000多例患者的所有II/III期双盲对照临床试验的汇总分析显示，伊伐布雷定组患者的心房颤动发生率为4.86％，对照组为4.08％，对应的风险比为1.26，95％CI[1.15-1.39]。【禁忌】对本品活性成份或者任何一种辅料过敏；4治疗前静息心率低于每分钟70次；心源性休克；急性心肌梗死；重度低血压（90/50mmHg）；重度肝功能不全；病窦综合征；窦房传导阻滞；不稳定或急性心力衰竭；依赖起搏器起搏者（心率完全由起搏器控制）；不稳定性心绞痛；三度房室传导阻滞；与强效细胞色素P4503A4抑制剂联用，例如唑类抗真菌药物（酮康唑，依曲康唑）、大环内酯类抗生素（克拉霉素，口服红霉素，交沙霉素，泰利霉素）、HIV蛋白酶抑制剂（奈非那韦，利托那韦）和萘法唑酮（见【药物相互作用】及【药代动力学】）；与具有降低心率作用的中效CYP3A4抑制剂维拉帕米或地尔硫䓬联合使用（见【药物相互作用】）孕妇、哺乳期妇女及未采取适当避孕措施的育龄妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。【注意事项】特别警告心率的测定：鉴于心率可能随时间大幅波动，因此在开始使用伊伐布雷定进行治疗前，或者对已经使用伊伐布雷定的患者调整剂量时，都应考虑连续心率测定、心电图或24小时动态心电监测的结果，以明确静息心率。这也适用于心率较慢的患者，特别是心率下降至50次/分钟以下或者接受剂量下调的患者（见【用法用量】）。心律失常：伊伐布雷定对心律失常没有预防或治疗作用，对快速性心律失常（例如室性或者室上性心动过速）无效。因此，不推荐本品用于心房颤动患者或其他窦房结功能受影响的心律失常患者。接受伊伐布雷定治疗的患者发生心房颤动的风险增加（见【不良反应】）。在伴随使用胺碘酮或者强效I类抗心律失常药的患者中，心房颤动较为常见。建议对接受本品治疗的患者进行心房颤动（持续性或者突发性）的常规临床监测，如果有临床指征（例如出现心绞痛恶化、心悸、脉博异常），还应进行心电图监测。5应告知患者心房颤动的体征和症状，并建议患者出现这些体征和症状时与医生联系。如果在治疗期间发生心房颤动，应慎重权衡继续使用伊伐布雷定治疗的获益和风险。对于伴有室内传导障碍（左束支传导阻滞，右束支传导阻滞）和心室不同步的慢性心力衰竭患者，应密切监测。二度房室传导阻滞的患者：不推荐应用伊伐布雷定。心率较慢的患者：治疗前静息心率低于70次/分钟的患者禁用（见【禁忌】）。治疗期间，如果患者的静息心率持续低于50次/分钟，或者患者出现了与心动过缓有关的症状，例如头晕、乏力或者低血压，应下调剂量。如果降低剂量后心率仍然持续低于50次/分钟或者心动过缓的症状持续存在，则必须停药（见【用法用量】）。与钙拮抗剂联合使用：禁止与具有降低心率作用的钙拮抗剂，例如维拉帕米或者地尔硫卓联合使用（见【禁忌】和【药物相互作用】）。与硝酸酯类药物和二氢吡啶类钙拮抗剂，例如氨氯地平联合使用时未见安全性问题出现。目前尚未确定本品与二氢吡啶类钙拮抗剂联合使用时是否有额外的疗效。慢性心力衰竭：在考虑使用伊伐布雷定进行治疗之前，心力衰竭必须稳定。由于NYHA心功能分级为IV级的心力衰竭患者使用本品的数据有限，因此，此类患者用药时需谨慎。脑卒中：因缺乏相关资料，不推荐脑卒中后立刻使用本品。视觉功能：伊伐布雷定影响视网膜功能（见【药理毒理】）。到目前为止，尚无证据证实伊伐布雷定对视网膜的毒性作用，使用本品超过一年的长期治疗对视网膜功能的影响尚不清楚。如果出现任何意外的视觉功能恶化时，应考虑停止治疗。色素性视网膜炎患者慎用。使用注意事项低血压患者：轻度至中度低血压患者使用本品的数据有限，这些患者应慎用伊伐布雷定。重度低血压（血压90/50mmHg）患者禁用（见【禁忌】）。心房颤动：接受本品治疗的心房颤动患者进行药物复律时，尚无发生过度心动过缓风险的证据。因缺乏更6多资料，非紧急的心脏电复律应考虑在末次服药24小时之后进行。先天性QT综合征或者使用延长QT间期药物的患者：先天性QT综合征或者使用延长QT间期药物的患者应避免使用本品（见【药物相互作用】）。如果联合用药是必要的，要求进行严密的心脏监测。伊伐布雷定导致的心率减慢可加重QT间期延长，继而引发严重心律失常，特别是尖端扭转型室性心动过速。需要调整血压治疗的高血压患者：SHIFT试验中，伊伐布雷定组患者发生血压升高的比率（7.1％）高于安慰剂组（6.1％）。这些事件最常发生在抗高血压治疗调整后不久，为暂时性的，不影响伊伐布雷定的治疗效果。对于伊伐布雷定治疗的慢性心力衰竭患者，在对抗高血压治疗进行调整时，应以适当间隔监测血压（见【不良反应】）。辅料：本品含乳糖，患有罕见的遗传性半乳糖不耐受症、原发性肠乳糖酶缺乏或葡萄糖-乳糖吸收不良的患者不应使用本品。对驾驶和操作机器能力的影响：在健康志愿者进行了一项特殊研究，评估伊伐布雷定对驾驶能力的影响，结果显示驾驶能力没有改变。然而，在上市后使用经验中，已有因视觉症状影响驾驶能力的病例报告。伊伐布雷定会导致暂时的闪光现象，主要为光幻视（见【不良反应】）。在光强度可能突然发生变化的情况下驾驶或者操作机器，特别是在夜间驾驶时，有可能发生光幻视，应予以重视。伊伐布雷定对操作机器的能力无影响。【孕妇及哺乳期妇女用药】育龄妇女：育龄妇女在治疗过程中应采取适当的避孕措施（见【禁忌】）。孕妇：妊娠期妇女使用本品的数据有限。动物研究显示伊伐布雷定有生殖毒性，胚胎毒性和致畸作用（见【药理毒理】）。本品对人类的潜在风险尚不明确，因此，孕妇禁用（见【禁忌】）。哺乳期妇女：动物研究显示伊伐布雷定可分泌至乳汁，因此，哺乳期妇女禁用（见【禁忌】）。需使用伊伐布雷定治疗的妇女应停止哺乳，选择适合的哺育方式。【儿童用药】尚无18岁以下儿童使用本品的数据，该人群使用本品的有效性和安全性尚未确立。【老年用药】75岁或以上的老年患者，应考虑以较低的起始剂量开始给药（2.5mg，即半片5mg片剂，一日两次）。必要时调整剂量。【药物相互作用】7药效学相互作用不推荐的合并用药：延长QT间期的药物，包括延长QT间期的心血管药物（例如奎尼丁，丙吡胺，苄普地尔，索他洛尔，伊布利特，胺碘酮）和延长QT间期的非心血管类药物（例如匹莫齐特，齐拉西酮，舍吲哚，甲氟喹，卤泛群，喷他脒，西沙必利，注射用红霉素）。因为心率减慢会加重QT间期延长，应避免与心血管类和非心血管类延长QT间期的药物合并使用。如果有必要合并用药时，须对心脏进行严密监测（见【注意事项】）。须慎重的合并用药：排钾利尿剂（噻嗪利尿剂和髓袢利尿剂）：低钾血症会增加心律失常的危险。因为伊伐布雷定可能会引发心动过缓，低钾血症和心动过缓的联合作用是发生严重心律失常的易感因素，特别是长QT综合征（不论先天性或药物诱发性）的患者。药代动力学相互作用细胞色素P4503A4（CYP3A4）：伊伐布雷定仅通过CYP3A4代谢，也是该细胞色素酶的弱抑制剂。伊伐布雷定对CYP3A4的其它底物（弱效、中效和强效CYP3A4抑制剂）的代谢和血浆浓度没有影响。CYP3A4的抑制剂和诱导剂，易与本品发生相互作用，对本品代谢和药代动力学的影响有临床意义。药物相互作用研究证实，CYP3A4抑制剂增加本品的血浆药物浓度