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第1页共7页类别：抗微生物药物卡泊芬净药品中文名称：卡泊芬净药品英文名称：Caspofungin本品主要成份：醋酸卡泊芬净。化学名称：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]肺白菌素B0二乙酸盐。化学结构式：分子式：C52H88N10O15•2C2H4O2分子量：1213.42性状】本品注射剂为白色或类白色饼状固体。【药理毒理】1．药理作用：醋酸卡泊芬净是一种由GlareaLozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽（Echinocandin）化合物。卡泊芬净能抑制1,3-β-D-葡聚糖合成酶。该酶作用于细胞膜，可催化转运尿苷二磷酸中的葡聚糖基生成1,3-β-D-葡聚糖。为真菌生长所必需，抑制该酶可使细胞壁结构异常，致使细胞破坏，细胞内容物渗漏。哺乳类动物的细胞中不存在1,3-β-D-葡聚糖。体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。目前尚未建立针对1,3-β-D-葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物敏感性试验方法。而且药物敏感性试验的结果也不一定与临床结果有必然联系。卡泊芬净是新一类的抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，对耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有较好的活性。尤其对氟康唑、伊曲康唑耐药的上述病原菌也具抗真菌活性。应用本品治疗上述敏感菌所致的侵袭性曲霉病和念珠菌感染均获较满意第2页共7页疗效。在有限的安全性评价病例中，其不良反应发生率明显低于两性霉素B。2．临床试验：（1）侵袭性曲霉菌病：在一项开放、无对照组的研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病（IA）的病人（年龄18~80岁）进行了使用本品的安全性、耐受性和疗效的研究。这些病人是对其它抗真菌治疗无效（采用其它疗法病情继续发展或没有改善），或者是不能耐受（肾脏毒性、与药物输注有关的反应或其他急性反应）的病人。患肺部曲霉菌病的病人其诊断是确定的，或者是很可能的。而肺部以外曲霉菌病的病人其诊断都是确定的。病人在接受单剂量70mg的负荷剂量后，每日给药50mg。平均持续的治疗时间为31.1天（范围：1~162天）。81%的病人为对既往抗真菌治疗无效的病人，而且他们中的大多数病人患有血液系统恶性肿瘤，或者接受了同种异基因骨髓移植。由一个独立的专家小组对病人的资料进行了分析。在接受了至少一剂本品治疗的病人中，有41%的病人（22/54）治疗有效。即所有体征和症状以及有关的放射学表现彻底消失（完全有效）或者出现临床意义的改善（部分有效）。病情稳定、又未表现出现恶化被认为是治疗无效。在接受了7天以上本品治疗的病人中，有49%的病人（22/45）治疗有效。对于既往治疗无效或不能耐受的病人，本品治疗的有效率分别为34%（15/44）和70%（7/10）。另外，还对206名患侵袭性曲霉菌病的病人（与上述研究较好地匹配）的医疗记录进行了回顾，以便分析标准治疗（非研究性）的疗效。与本品在开放、无对照组设计的研究中的有效率41%（22/54）相比，既往标准治疗的有效率为17%（35/206）。多变量分析的结果显示，本品的比值比大于3，而且95%可信限大于1，提示使用本品治疗将是有益的；（2）发烧、中性粒细胞减少病人中的经验性治疗：共1111名持续发热和中性粒细胞减少病人入组的一项临床试验使用的治疗药为本品（用药方式为首剂70mg负荷剂量，随后每日1次50mg）或两性霉素B脂质体[用药方式为3mg/（kg•d）]。合适入选的病人接受了恶性肿瘤的化疗或造血干细胞移植，都是抗生素治疗无效的中性粒细胞减少者（持续96小时小于500个细胞/mm3）和发烧者（38.0°C）。病人接受治疗直至中性粒细胞恢复正常，治疗期最长28天。然而，已确诊为真菌感染的病人可以延长治疗期。如果病人对药物耐受性良好，但在治疗5天后发烧仍持续和临床症状加重，可以将用药剂量提高至70mg/d（对本品而言）和5mg/（kg•d）（对两性霉素B脂质体而言）。总体有效要符合以下5个标准：①成功治疗任何基线的真菌感染；②用药期间或治疗结束7日内无复发的真菌感染；③治疗结束后存活7日；④没有因为与药物有关的毒性或缺乏疗效导致的停药；⑤在中性粒细胞减少期间发烧症状消退。总体来看，本品（33.9%）和两性霉素B脂质体（33.7%）一样有效[0.2％的差异（95.2%CI-5.6，6）]。本品在成功治疗任何基线的真菌感染方面比两性霉素B脂质体治疗有效率有明显的增高（本品组51.9%[14/27]，两性霉素B脂质体组25.9%[7/27]；没有因为与药物有关的毒性或缺乏疗效导致的停药的病人的百分数（本品组89.7%[499/556]，两性霉素B脂质体组85.5%[461/539]；本品和两性霉素B脂质体对曲霉菌引起的真菌感染的治疗有效率分别为41.7%（5/12）和8.3%（1/12），对念珠菌引起的真菌感染的治疗有效率分别为66.7%（8/12）和41.7%（5/12）；（3）侵袭性念珠菌病：在一项比较本品和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的研究中，共入选了239名病人。最常见的诊断是经血流的感染（念珠菌菌血症）（占83%）和念珠菌腹膜炎（占10%）。本品的用药方式为首剂70mg负荷剂量，随后每日一次50mg。而两性霉素B的用药方式为非中性粒细胞减少症的病人0.6~0.7mg/（kg•d），中性粒细胞减少症的病人0.7~1mg/（kg•d）。同时达到症状消失和念珠菌感染的微第3页共7页生物检测阴性，可判定为治疗有效。共有224名病人纳入了主要疗效分析。其结果显示本品和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的疗效相当。其中使用本品的有效率为73%[80/109]，两性霉素B的有效率为62%[71/115]。为支持此项主要疗效分析研究，对185名静注用药至少5天的病人进行了预定义的疗效分析，结果本品的疗效（有效率81%[71/88]）在统计学意义上要优于两性霉素B的疗效（65%[63/97]）。对患念珠菌菌血症的病人，主要疗效分析研究显示本品的有效率为72%（66/92），两性霉素B的有效率为63%（59/94）；预先定义的疗效分析研究显示本品有效率为80%（57/71），两性霉素B的有效率为65%（51/79）。针对此两项分析研究，本品和两性霉素B治疗念珠菌菌血症的疗效相当；（4）食道念珠菌病：大量的临床研究对本品用于治疗食道念珠菌病的疗效进行了评价。在这些临床研究中，所有病人都有食道念珠菌病的症状和微生物学检查结果，多数病人患有严重的艾兹病（CD4计数小于50/mm3）。在一项大型、随机双盲的研究中，对患有食道念珠菌病的病人持续给予本品每天50mg或静注的氟康唑每天200mg，给药时间为7~21天。两药的整体疗效（包括症状消除和内窥镜下病变有所改善）相当：本品的有效率为82%，氟康唑为85%。另外两项剂量范围研究评价了本品的3种不同的剂量（每天35mg，50mg，70mg）和两性霉素B（0.5mg/（kg•d））。在第一项研究中，本品每天50mg的总有效率为74%（34/46），两性霉素B为63%（34/54）。在第2项研究中，本品每天50mg的总有效率为90%（18/20），两性霉素B为61%（14/23）。给予本品高于50mg的剂量对食道念珠菌没有更好的疗效；（5）口咽念珠菌：本品治疗口咽念珠菌的疗效结果是从上述临床研究中入选病人的治疗情况中总结得来。在所有病人中，有效性被定义为所有口咽部症状和可见口咽病变的完全消除。一组病人只患有口咽念珠菌病（n=52），另一组病人同时患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病（n=173）。在只患有口咽念珠菌病的病人中，持续治疗7~10天，有14名病人用本品推荐剂量每天50mg治疗，其治疗有效率为93%（13/14），而两性霉素B[0.5mg/（kg•d）]为67%（8/12）。同时患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病的病人的治疗结果，进一步证实本品（每天50mg）治疗口咽念珠菌的有效性。本品的疗效与两性霉素B和氟康唑相当。本品高于每天50mg的剂量对治疗口咽念珠菌没有更好的疗效。3．毒理研究：在小鼠和大鼠中。由静脉注射卡泊芬净，其LD50大约介于25mg/kg至50mg/kg之间。尚未在动物中进行长期研究以评估卡泊芬净致癌的可能性。在一系列的体外研究中，未发现卡泊芬净有致突变或具有遗传毒性。另外，在小鼠体内进行的骨髓染色体试验中，当经静脉注射的卡泊芬净剂量高达12.5mg/kg，也没有发现有遗传毒性。【药代动力学】单剂量卡泊芬净经一小时静脉输注后，其血浆浓度下降呈多相性。输注后立即出现一个短时间的α相。接着出现一个半衰期为9~11小时的β相。另外还会出现一个半衰期为27小时的γ相。影响卡泊芬净血浆清除的主要机制是药物分布而不是排出或生物转化。大约75%放射性标记剂量的药物得到回收，其中有41%在尿中，34%在粪便中。卡泊芬净在给药后的最初30个小时内，很少有排出或生物转化。卡泊芬净与白蛋白的结合率很高（大约97%）。通过水解和N–乙酰化作用卡泊芬净被缓慢地代谢。有少量卡泊芬净以原型药形式从尿中排出（大约为给药剂量的1.4%）。原型药的肾脏清除率低。卡泊芬净有两条代谢途径：化学降解为L747969（一种开环的缩氨酸复合物）；水解为氨基酸和其降解物，包括去氢单氨酪氨酸和N–乙酰基–氢单氨酪氨酸。卡泊芬净的第4页共7页分布容积为9.67升，血浆消除半衰期为9~11小时，主要在肝脏内代谢为非活性产物，中度肝功能不全的患者需调整剂量。【适应症】用于食管念珠菌病，以及其它药物（如两性霉素Ｂ、两性霉素Ｂ指质体、伊曲康唑等）治疗无效或不耐受的侵入性曲霉病。【用法用量】不可静脉推注，仅供缓慢静脉滴注，持续一小时以上。1．侵入性曲霉病患者：第一天应给予70mg的负荷剂量，随后一日50mg，当剂量增加到一日70mg时，耐受性良好，但是超过此剂量，其安全性和有效性尚未进行充分研究。2．食管念珠菌病患者：一日50mg，由于HIV感染者易发生口咽念珠菌病，可以考虑口服治疗。3．肝脏功能不全的病人：对轻度肝脏功能不全（Child-Pugh评分5~6）的病人无需调整剂量。但是对中等程度肝脏功能不全（Child-Pugh评分7~9）的病人，推荐在给予首次70mg负荷剂量之后，将本品的每日剂量调整为35mg。对严重肝脏功能不全（Child-Pugh评分大于9）的病人，目前尚无用药的临床经验。【不良反应】1．在临床研究中已有1440人使用过单剂量或多剂注射用醋酸卡泊芬净：564名发热性中性粒细胞减少的病人（经验治疗研究），125名侵袭性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，72名侵袭性念珠菌病的病人和394名一期临床的参加者。在经验治疗研究中病人均接受过恶性肿瘤的化疗或进行过造血干细胞的移植。在有明确诊断的念珠菌感染的病人进行的研究中，大多数病人的病情非常严重（例如血液系统恶性肿瘤或其他肿瘤，近期大的手术、爱滋病），需要同时进行多种治疗手段。在无对照的曲霉菌病研究中，病人的病情均严重，而且原有的疾病又复杂（例如骨髓或外周血干细胞移植，血液恶性肿瘤，实体瘤或器官移植），需要同时进行多种治疗手段。2．在所有接受本品治疗的病人（总数989人）中，已报告与药物有关的临床和实验室检查异常一般都是轻微的，而且极少导致停药。常见（1/100）：（1）一般情况：发热、头痛、腹痛、寒战；（2）胃肠：恶心、腹泻、呕吐；（3）肝脏：肝酶水平升高（天冬氨酸转氨酶，丙氨酸转氨酶，碱性磷酸酶，直接胆红素和总胆红素）；（4）肾：血清肌酐增高；（5）血液：贫血（血红蛋白和红细胞压积降低）；（6）心脏：心动过速；（7）周围血管：静脉炎/血栓性静脉炎；（8）呼吸系统：呼吸困难；（9）皮肤：皮疹、瘙痒症、发汗。已报告的可能的组胺介导的症状包括皮疹、面部肿胀、瘙痒、温暖感或支气管痉挛。有使用本品发生过敏性反应的报道。3．上市后经验：已报道有下列上市后不良事件的发生：（1）肝胆：罕见的肝脏功能失调；（2）