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抗菌药在妊娠期患者中的应用•妊娠期妇女免疫力低下，妊娠期间感染机会增多•孕妇患者使用抗菌药物时必须考虑到药物对母体和胎儿两方面的影响，既能治愈母体的感染，对胎儿也必须安全妊娠期药动学改变•对药物在体内的吸收、分布、代谢和消除均有一定程度的改变•尤以对分布、消除过程影响较明显•妊娠期因孕激素影响，胃肠系统的张力及活动力减弱•妊娠早期及中期，胃酸分泌减少，晚期胃酸分泌增多，胃液的PH改变影响药物在胃部的吸收•妊娠早期，因早孕反应，药物吸收可明显减少•妊娠中后期由于子宫对胃肠道的压迫，使胃肠道吸收减慢，药物达峰时间延迟并血药峰浓度减低，但最终达到的生物利用度变化不大吸收过程分布过程•血浆容积可增加约50%，体重平均增加10%~20%，血浆蛋白量减少•在使用常用剂量的情况下，血药浓度较正常人低，水溶性抗菌药物的减低尤为明显•妊娠期生理性血浆蛋白减低，同时药物蛋白结合能力下降，致使蛋白结合率高的抗菌药物游离血药浓度增高•母体内游离血药浓度增高，药物容易通过胎盘进入胎儿体内，使其药物浓度增高代谢过程•妊娠期肝脏负荷增加，高雌激素水平使胆汁在肝脏淤积，经肝胆系统排泄的抗菌药物从胆汁排出缓慢，容易发生肝脏损害•因此，妊娠期间具有肝毒性的抗菌药物均应避免使用。如四环素类，红霉素酯化物等消除过程•妊娠期间血流增速，肾血流量增加25%~50%，肾小球滤过率可增加50%，肌酐清除率亦增加，使主要通过肾清除的抗菌药物消除加快，血药浓度降低•晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。•一般而言，由于分布和消除过程的特点，妊娠期间用药的剂量应略高于常用量药物在胎盘的转运部位•血管合体膜(VSM)•随着妊娠的进展，绒毛表面积增加，膜变薄，药物的转运加快。胎盘转运药物的方式被动转运O2、CO2、琥珀胆碱等载体转运主动转运需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。易化扩散不消耗能量，葡萄糖胞饮作用蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。膜孔转运分子量小于100的物质通过2020/9/17影响胎盘药物转运的因素药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。药物分子的大小分子量小（250-500）的药物易通过胎盘。药物的解离度离子化程度低的经胎盘渗透较快。蛋白结合率负相关，药物与蛋白结合后分子量越大越不容易透过胎盘胎盘血流量分娩时胎盘血循环受阻，药物转运减缓2020/9/17羊水肠道循环药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊水中，羊水内的药物（游离型）为胎儿皮肤吸收或胎儿吞咽入胃肠道吸收（妊娠第12周后），并入血液循环，其代谢产物有尿排泄，排泄的药物又可被胎儿吞咽羊水而重吸收，形成羊水肠道循环2020/9/17药物在胎儿体内的吸收胎儿药物的分布肝、脑等器官比例大，血流量大，药物浓度较高。约有60%～80%脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。部分静脉血不经肝血窦，直接经静脉导管进入下腔静脉，到达右心房。注意快速静脉给药时的影响。2020/9/17胎儿药物代谢肝脏代谢肝药酶缺乏，对药物代谢能力低，可能出现某些药物的血药浓度高于母体。肝外代谢与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。有些药物代谢后降解物具有毒性如苯妥英钠经代谢成对羟苯妥英钠，干扰叶酸代谢，呈现致畸作用2020/9/17胎儿药物的排泄药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。妊娠11～14周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。代谢后极性和水溶性均增大的药物，较难通过胎盘屏障向母体转运，而在胎儿体内蓄积造成损害。如沙立度胺（反应停）致畸2020/9/17妊娠各时期药物对胎儿的影响•受精后1~2周：药物对胚胎的影响是“全或无”，即要么没有影响，要么有影响导致流产，一般不会导致胎儿畸形，因此在当你在不知道是否怀孕的孕前或早孕时期服用药物，一般不会对胎儿有太大影响，不必过分担心，也不必因此做人工流产。•受精后3~8周(即停经5~10周)：称为致畸敏感期，是胚胎各器官分化形成时期，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形，如必须用药，一定要在医生指导下谨慎安全用药。妊娠各时期药物对胎儿的影响•孕中晚期：这一时期是胎儿的器官基本分化完成，并继续生长。这段时间药物致畸的可能性大大下降，但是有些药物仍可能影响胎儿的正常发育。•分娩前：胎儿成为新生婴儿时，体内的代谢系统不完善，还不能迅速而有效地处理和消除药物，药物可能在婴儿体内蓄积并产生药物过量的表现。•禁用有致畸作用或明显毒性的药物•对母体和胎儿有一定毒性或影响应避免应用的药物•妊娠期间可选用的药物抗菌药物进入胎儿体内对胎儿可能发生的影响禁用有致畸作用或明显毒性的药物•四环素类药物沉积于胎儿全身骨骼•磺胺药导致新生儿黄疸•TMP和乙胺嘧啶抑制叶酸代谢，致畸•氯霉素造血系统毒性及灰婴综合征•灰黄霉素有口服后发生连体双胎的报道•利福平对小鼠有致畸作用•金刚烷胺，碘苷，阿糖腺苷致畸、致突变•奎宁致畸对母体和胎儿有一定毒性或影响应避免应用的药物•氨基糖苷类抗生素使胎儿听神经损害的可能。孕妇有明显应用指征时，需进行血药浓度监测调整剂量•万古霉素有指征又无替代药物时可在血药浓度监测下调整剂量谨慎应用，如孕妇已有肾损害的应避免使用•喹诺酮类对幼年动物软骨损害作用，应避免使用•异烟肼引起中枢神经损害，有指征使用时加用维生素B6•氟胞嘧啶对动物有致畸作用，权衡利弊后慎用妊娠期间可选用的药物•β-内酰胺类，除亚胺培南西司他丁钠•大环内酯类，除红霉素酯化物和克拉霉素外•林可霉素和克林霉素•磷霉素危险性分级美国食品药品管理局根据药物在动物和人类研究的结果，药物对胎儿的致畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为ABCDX五个级别•A类，可安全使用•B类，有明确指征时慎用•C类，在确有应用指征时，权衡利弊决定是否选用•D类，避免应用，但在确有应用指征且患者受益大于可能的风险时在严密观察下慎用•X类，禁用妊娠期用药原则1.明确诊断和用药指征2.单药有效的避免联合用药3.有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药；4.尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间5.权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损害之间的利弊，注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊娠，再用药谢谢！