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（续）ICU病人镇痛镇静治疗指南（初稿）ICU病人镇痛镇静治疗的方法与药物选择一．镇痛治疗疼痛治疗包括两方面：即药物治疗和非药物治疗。药物治疗主要包括阿片类镇痛药、非阿片类中枢性镇痛药、非甾体抗炎药（NSAIDS）及局麻药。非药物治疗主要包括心理治疗、物理治疗。（一）．镇痛药物治疗1.阿片类镇痛药理想的阿片类药物应具有以下优点：起效快，易调控，用量少，较少的代谢产物蓄积及费用低廉。临床中应用的阿片类药物多为相对选择μ受体激动药。所有阿片受体激动药的镇痛作用机制相同，但某些作用，如组织胺释放，用药后峰值效应时间，作用持续时间等存在较大的差异，所以在临床工作中，应根据病人特点、药理学特性及副作用考虑选择药物。阿片类药物的副作用主要是引起呼吸抑制、血压下降和胃肠蠕动减弱[1]；在老年人尤其明显。阿片类药诱导的意识抑制可干扰对重症病人的病情观察，在一些病人还可引起幻觉、加重烦躁。治疗剂量的吗啡对血容量正常病人的心血管系统一般无明显影响。对低血容量病人则容易发生低血压，在肝、肾功能不全时其活性代谢产物可造成延时镇静及副作用加重。芬太尼具有强效镇痛效应，其镇痛效价是吗啡的100-180倍，静脉注射后起效快，作用时间短，对循环的抑制较吗啡轻。但重复用药后可导致明显的蓄积和延时效应。快速静脉注射芬太尼可引起胸壁、腹壁肌肉僵硬而影响通气[2]。瑞芬太尼是新的短效μ受体激动剂，在ICU可用于短时间镇痛的病人，多采用持续输注[3-5]。。瑞芬太尼代谢途径是被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解。代谢产物经肾排出，清除率不依赖于肝肾功能。在部分肾功不全病人的持续输注中，没有发生蓄积作用[3,6,7]。对呼吸有抑制作用，但停药后3-5分钟恢复自主呼吸。舒芬太尼的镇痛作用约为芬太尼的5-10倍，作用持续时间为芬太尼的两倍。一项与瑞芬太尼的比较研究证实，舒芬太尼在持续输注过程中随时间剂量减少，但唤醒时间延长[8]。哌替啶（杜冷丁）镇痛效价约为吗啡的1/10，大剂量使用时，可导致神经兴奋症状（如欣快、瞻妄、震颤、抽搐），肾功能障碍者发生率高，可能与其代谢产物去甲哌替啶大量蓄积有关。哌替啶禁忌和单胺氧化酶抑制剂合用，两药联合使用，可出现严重副反应。所以在ICU不推荐重复使用哌替啶[9，10]。2．阿片类镇痛药物的使用阿片类药间断肌肉内注射是一种传统的术后镇痛方法，但临床上需反复注射给药、病人的退缩心理以及药物起效所需时间等综合因素使镇痛效果不尽人意[11]。这种方法从根本上说不可能消除病人的药效和药代动力学的个体差异，尤其在血流动力学不稳定的病人不推荐使用肌肉注射。持续静脉用药常比肌肉用药量少，对血流动力学影响相对稳定，对一些短效镇痛药更符合药效学和药代动力学的特点，但需根据镇痛效果的评估不断调整用药剂量，以达到满意镇痛的目的[,5,6,12]。推荐意见：18．应考虑病人对镇痛药耐受性的个体差异，为每个病人制定治疗计划和镇痛目标（C级）19．对血流动力学稳定病人，镇痛应首先考虑选择吗啡；对血流动力学不稳定和肾功不全病人，可考虑选择芬太尼或瑞芬太尼（B级）。20．急性疼痛病人的短期镇痛可选用芬太尼。（C级）。21．瑞芬太尼是新的短效镇痛药，可用于短时间镇痛或持续输注的病人，也可用在肝肾功不全病人（C级）。22．持续静脉注射阿片类镇痛药物是ICU常用的方法，但需根据镇痛效果的评估不断调整用药剂量，以达到满意镇痛的目的（C级）。3．非阿片类中枢性镇痛药近年来合成的镇痛药曲马多属于非阿片类中枢性镇痛药。曲马多可与阿片受体结合，但亲和力很弱，对μ受体的亲和力相当于吗啡的1/6000，对k和δ受体的亲和力则仅为对μ受体的1/25。临床上此药的镇痛强度约为吗啡的1/10[2]。治疗剂量不抑制呼吸，大剂量则可使呼吸频率减慢，但程度较吗啡轻，可用于老年人。主要用于术后轻度和中度的急性疼痛治疗[16,17,18]。4．非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)NSAIDs的作用机制是通过非选择性、竞争性抑制前列腺素合成过程中的关键酶----环氧化酶（COX）达到镇痛效果。代表药物如对乙酰氨基酚等。对乙酰氨基酚可用于治疗轻度至中度疼痛，它和阿片类联合使用时有协同作用，可减少阿片类药物的用量。该药可用于缓解长期卧床的轻度疼痛和不适。该药对肝功能衰竭或营养不良造成的谷胱甘肽储备枯竭的病人易产生肝毒性，应予警惕。对于那些有明显饮酒史或营养不良的病人使用对乙酰氨基酚剂量应小于2g/天，其他情况小于4g/天[11]。非甾体类抗炎镇痛药用于急性疼痛治疗已有多年历史。虽然有不同的新型NSAIDs问世，但其镇痛效果和不良反应并无明显改善。其主要不良反应，包括胃肠道出血、血小板抑制后继发出血和肾功能不全。在低血容量或低灌注病人、老年人和既往有肾功能不全的病人,更易引发肾功能损害11]。5．局麻药物局麻药物主要用于术后硬膜外镇痛，其优点是药物剂量小、镇痛时间长及镇痛效果好.目前常用药物为布比卡因和罗哌卡因。布比卡因的镇痛时间比利多卡因长2-3倍，比丁卡因长25%。但其高浓度会导致肌肉无力、麻痹、从而延迟运动恢复[20,21]。降低布比卡因的浓度可大大降低这些并发症。罗哌卡因的心脏和神经系统的安全性比布比卡因高，小剂量时，对痛觉神经纤维具有选择性，对痛觉神经纤维的阻断优于运动神经纤维20-24]。大量资料证实[22,23]，局麻药加阿片类用于硬膜外镇痛，不但降低了局麻药的浓度及剂量，镇痛效果也得到增强，同时镇痛时间延长。但应注意吗啡和芬太尼在脑脊液中的长时间停留可能导致延迟性呼吸抑制。除此之外，临床上还应关注硬膜外镇痛带来的恶心、呕吐、皮肤瘙痒、血压下降及可能发生的神经并发症。合理选择药物、适时调整剂量及加强监测，是降低并发症的保证[24，25]。推荐意见：23．局麻药物联合阿片类药物经硬膜外镇痛可作为ICU术后病人的镇痛方法，但应合理选择药物、适时调整剂量并加强监测（C级）。（二）．非药物治疗非药物治疗包括心理治疗、物理治疗等手段。研究证实[25]，疼痛既包括生理因素，又包括心理因素。在疼痛治疗中，应首先尽量设法祛除疼痛诱因，并积极采用非药物治疗；非药物治疗能降低病人疼痛的评分及其所需镇痛药的剂量。二．镇静治疗镇静药物的应用可减轻应激反应，辅助治疗病人的紧张焦虑及躁动，提高病人对机械通气、各种ICU日常诊疗操作的耐受能力，使病人获得良好睡眠等。保持病人安全和舒适是ICU综合治疗的基础。理想的镇静药应具备以下特点：起效快，剂量－效应可预测；半衰期短，无蓄积；对呼吸循环抑制昀小；代谢方式不依赖肝肾功能；抗焦虑与遗忘作用同样可预测；停药后能迅速恢复；价格低廉等。但目前尚无药物能符合以上所有要求。目前ICU昀常用的镇静药物为苯二氮卓类和丙泊酚（Propofol）。1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类是较理想的镇静、催眠药物。它通过与中枢神经系统内GABA受体的相互作用，产生剂量相关的催眠、抗焦虑和顺行性遗忘作用[26]；其本身无镇痛作用，但与阿片类镇痛药有协同作用，可明显减少阿片类药物的用量[27,28]。苯二氮卓类药物的作用存在较大的个体差异。老年病人、肝肾功能受损者药物清除减慢，肝酶抑制剂亦影响药物的代谢[29,30]。故用药上须按个体化原则进行调整。苯二氮卓类药物负荷剂量可引起血压下降，尤其是血流动力学不稳定的病人；反复或长时间使用苯二氮卓类药物可致药物蓄积或诱导耐药的产生；该类药物有可能引起反常的精神作用[31]。用药过程中应经常评估病人的镇静水平以防镇静延长。ICU常用的苯二氮卓类药为咪唑安定(midazolam)、氯羟安定(lorazepam)及安定(diazepam)。咪唑安定是苯二氮卓类中相对水溶性昀强的药物。其作用强度是安定的2~3倍，其血浆清除率高于安定和氯羟安定，故其起效快，持续时间短，清醒相对较快[32]，适用于治疗急性躁动病人。但注射过快或剂量过大时可引起呼吸抑制、血压下降，低血容量病人尤著，持续缓慢静脉输注可有效减少其副作用[31]。咪唑安定长时间用药后会有蓄积和镇静效果的延长，在肾衰病人尤为明显[33,34]；部分病人还可产生耐受现象。丙泊酚、西米替丁、红霉素和其他细胞色素P450酶抑制剂可明显减慢咪唑安定的代谢速率[30,31,35]。氯羟安定是ICU病人长期镇静治疗的首选药物。由于其起效较慢，半衰期长，故不适于治疗急性躁动。氯羟安定的优点是对血压、心率和外周阻力无明显影响，对呼吸无抑制作用。缺点是易于在体内蓄积，苏醒慢；其溶剂丙二醇长期大剂量输注可能导致急性肾小管坏死[36，37]、代谢性酸中毒及高渗透压状态[38]。安定具有抗焦虑和抗惊厥作用，作用与剂量相关，依给药途径而异。大剂量可引起一定的呼吸抑制和血压下降。静脉注射可引起注射部位疼痛。安定单次给药有起效快，苏醒快的特点[32]，可用于急性躁动病人的治疗。但其代谢产物去甲安定和去甲羟安定均有类似安定的药理活性，且半衰期长。因此反复用药可致蓄积而使镇静作用延长[39]。苯二氮卓类药物有其相应的竞争性拮抗剂—氟马西尼(flumazenil)，但应慎重使用，需注意两者的药效学和药动学差异，以免因拮抗后再度镇静而危及生命。2.丙泊酚丙泊酚是一种广泛使用的静脉镇静药物；特点是起效快，作用时间短，撤药后迅速清醒，且镇静深度呈剂量依赖性，镇静深度容易控制[40]。丙泊酚亦可产生遗忘作用和抗惊厥作用[41,42]。丙泊酚单次注射时可出现暂时性呼吸抑制和血压下降、心动过缓，对血压的影响与剂量相关，尤见于心脏储备功能差、低血容量的病人[43]。丙泊酚使用时可出现外周静脉注射痛。因此临床多采用持续缓慢静脉输注方式。另外，部分病人长期使用后可能出现诱导耐药[42，44]。肝肾功能不全对丙泊酚的药代动力学参数影响不明显。丙泊酚的溶剂为乳化脂肪，提供热卡1.1卡/毫升，长期或大量应用可能导致高甘油三酯血症[45，46]；2%丙泊酚可降低高甘油三酯血症的发生率[47]，因此更适宜于ICU病人应用。老年人丙泊酚用量应减少。因乳化脂肪易被污染，故配制和输注时应注意无菌操作，单次药物输注时间不宜超过12小时。丙泊酚具有减少脑血流、降低颅内压(ICP)，降低脑氧代谢率(CMRO2)的作用。用于颅脑损伤病人的镇静可减轻ICP的升高[48]。而且丙泊酚半衰期短，停药后清醒快，可利于进行神经系统评估。此外，丙泊酚还有直接扩张支气管平滑肌的作用。3．镇静药物的给予镇静药的给药方式应以持续静脉输注为主，首先应给予负荷剂量以尽快达到镇静目标。经肠道（口服、胃管、空肠造瘘管等）、肌肉注射则多用于辅助改善病人的睡眠。间断静脉注射一般用于负荷剂量的给予，以及短时间镇静且无需频繁用药的病人。短期(=3天)镇静，丙泊酚与咪唑安定产生的临床镇静效果相似。而丙泊酚停药后清醒快，拔管时间明显早于咪唑安定[49，50，51，52]。但未能缩短病人在ICU的停留时间[51，52,53]。氯羟安定起效慢，清除时间长，易发生过度镇静。因此，ICU病人短期镇静宜主要选用丙泊酚与咪唑安定[54]。长期(3天)镇静，丙泊酚与咪唑安定相比，丙泊酚苏醒更快、拔管更早[44,45,51,55]。在诱导期丙泊酚较易出现低血压，而咪唑安定易发生呼吸抑制，用药期间咪唑安定可产生更多的遗忘[44]。氯羟安定长期应用的苏醒时间更有可预测性[56],且镇静满意率较高[57]。因此氯羟安定更适合在长期镇静时使用。表六.常用镇静药物的负荷剂量与维持剂量参考药物名称负荷剂量维持剂量咪唑安定0.03-0.3mg/kg0.04-0.2mg/kg/hr氯羟安定0.02-0.06mg/kg0.01-0.1mg/kg/hr安定0.02-0.1mg/kg丙泊酚1-3mg/kg0.5-4mg/kg/hr为避免药物蓄积和药效延长，可在镇静过程中实施每日唤醒计划，即每日定时中断镇静药物输注（宜在白天进行），以评估病人的精神与神经功能状态，该方案可减少用药量，减少机械通气时间和ICU停留时间[58]。但病人清醒期须严密监测和护理，以防止病人自行拔除气管插管或其它装置。大剂量使用镇静药治疗超过一周，可产生药物依赖性和戒断症状[59，60，61