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过程分子生物学523416基因表达的调控机制细胞通讯的分子机制免疫多样性的分子识别胚胎发育的基因表达谱肿瘤发生的分子机制基因组学与系统生物学细胞通讯的分子机制EBCDAFG细胞通讯的基本概念水溶性物质的跨膜运输-物理传送信号分子的跨膜传递-信号转导G蛋白信号转导途径JAK-STAT信号转导途径TNF信号转导途径TGF信号转导途径HPI3K信号转导途径I细胞分裂素信号转导途径J信使系统的偶联与启动2A细胞通讯的基本概念外界信号如何进入细胞，细胞又如何应答，这是分子生物学的一个基本命题，正在受到越来越多的重视。1992年的诺贝尔生理学奖授予了蛋白质可逆磷酸化的奠基人；1994年则授予了GTP结合蛋白的发现者。响应环境并控制分子跨细胞质膜进出，是所有细胞的重要特征这一过程依靠定位于细胞质膜上的蛋白质。细胞质膜对水溶性的物质是不容渗透的，这些物质包括离子、无机物、多肽等。为了进入和影响细胞，亲水性的物质或者通过胞饮的方式进入细胞，或者与定位在细胞质膜上的蛋白质发生相互作用，以信号的方式进入细胞。2A细胞通讯的基本概念配体与受体、抗原与抗体，酶与底物是蛋白质之间特异性结合的三大系统。a配体与受体配体（Ligand）通常是指细胞外物质，不管是无机分子还是多肽，它们的共同特征是通过细胞质膜上的蛋白组分，或以胞饮的方式进入细胞；或传递信号，故亦称为信号分子。受体（Receptor）是指细胞质膜上与配体特异性结合的靶蛋白分子，有些受体本身还具有酶的催化功能。2A细胞通讯的基本概念物理扩散：脂溶性信号分子（脂溶性激素如甾体激素），可通过简单的物理扩散作用穿透质膜进入细胞内，并在细胞内或核内与其靶蛋白结合，发挥功能，无需细胞膜专一性受体。b信号分子传递的基本形式物理传送：一部分的水溶性信号分子，通过与细胞膜上的特异性受体系统结合，将之物理传送至细胞内。信号转导：大部分的水溶性信号分子，与细胞膜上的特异性受体结合，并触发细胞内的一系列响应过程。信号分子本身不进入细胞内，但在其与受体结合过程中产生的信号已进入胞内，并得以倍增，同时产生出新的信号分子，后者称为第二信使和第三信使。2B水溶性物质的跨膜运输-物理传送小分子糖类物质与细胞质膜上的特异性受体结合，导致受体蛋白的构象发生改变，变构的受体蛋白将糖翻入细胞内。然后，配体脱离后的受体又转换成原来的构象。这一过程属于主动运输，需要消耗能量。a翻转作用（糖）水溶性分子的主动运输糖分子糖分子翻转作用细胞膜细胞内细胞外细胞膜细胞内细胞外2B水溶性物质的跨膜运输-物理传送当配体与受体结合后，胞内的包含素蛋白分子便结合在受体附近的胞膜内侧，胞膜在包含素的作用下形成微囊泡结构，将配体受体复合物包裹起来并运至靶部位膜（如核膜等）。b胞饮作用（受体介导的蛋白质胞饮）蛋白质分子的胞饮过程蛋白分子胞饮作用微囊泡包含素细胞膜细胞膜细胞膜2B水溶性物质的跨膜运输-物理传送受体直接构成离子通道c通道作用（离子通道）受体直接构成离子通道，而配体则控制离子通道的开启与关闭。刺激信号离子受体直接构成离子通道钠离子通道乙酰胆碱是一种神经信号分子，它参与肌肉延伸收缩的调节作用。乙酰胆碱受体由五个亚基组成，形成配体控制的Na+通道。乙酰胆碱与受体结合后，受体a亚基构象改变，Na+迅速流入细胞内，导致细胞内外电压降减小在数微秒的时间内，肌肉细胞便会响应神经细胞的电压降脉冲，发生收缩运动。乙酰胆碱不存在时，通道关闭。每个亚基跨膜四次跨膜区内氨基酸的性质决定了通道的孔径及离子选择性。受体直接构成离子通道冷热离子通道冷离子通道TRPM8能在低温或薄荷醇等外界物理或化学因素的刺激下打开。该离子通道响应15℃-25℃的温度范围，允许Na+和Ca2+离子进入传感神经元细胞并使之去极性化。口腔内的这种传感神经元将信号传递至大脑的三叉神经中枢（TG）；皮肤上的这种传感神经元则将信号传递至脊索的脊根神经中枢（DRG）。此外，最近还鉴定出三种热传感器：第一种称为TRPV1型胡椒粉（辣椒素）热传感器，其敏感温度为43℃以上；第二种称为TRPV2型热传感器，其敏感温度为52℃以上；第三种称为TRPV3型温热传感器，其敏感温度范围在25℃-43℃之间。受体直接构成离子通道冷热离子通道鼻孔唇窝睛中的视蛋白被光化学激活一样；但蝰蛇却是通过其唇窝内的组织辐射发热方式间接激活红外线热受体TRPA1通道的。响尾蛇TRPA1在室温下呈无活状态，但在28.0±2.5℃以上时被强烈激活。灰鼠蛇的TRPA1也是热敏型的，但其激活温度有些偏高，为36.3±0.6℃。有趣的是，先前鉴定的脊椎动物（包括鱼类）的TRPA1同源物主蝰蛇能感应波段为750-1000nm的红外线并由此探测温血猎物。蛇的红外线检测由位于面部两侧眼睛与鼻孔之间的专门的颊鳞唇窝器官介导。就理论而言，红外线受体可以直接检测光子，就像眼要接受化学物质的刺激，并作为“冷”的检测器而发挥功能。Nature，464，2010受体直接构成离子通道瞬时受体电势通道超家族TRP上述冷热和味觉离子通道属于瞬时受体电势通道TRP超家族，该家族的第一个成员是在果蝇光子受体细胞中发现的。哺乳动物TRP离子通道家族各成员之间的序列同源性甚低它们可分成三大类：1短通道TRPC；2osm9样通道TRPV；3长通道TRPM。所有和渗透压变化；在人类等高等哺乳动物中，TRPM通道负责感应味道，如甜苦等。NCTRP结构域TRP盒锚蛋白重复序列TRPCNCTRPVNCTRPMTRPC成员的C端均含有一个TRP盒（Glu-Trp-Lys-Phe-Ala-Arg）和一个由25个氨基酸组成的功能未知的TRP结构域，但其它TRP通道成员一般没有类似结构。TRPC通道和TRPV通道的N端胞质功能域中含有锚蛋白重复序列，而TRPC通道和TRPM通道的C端含有Pro丰富区。在果蝇中，TRPC型通道负责视觉，TRPV通道负责感应温度Pro丰富区受体通过信号传递控制离子通道受体通过与GTP结合蛋白偶联，驱动离子通道开关。此类受体具有典型的七跨膜结构7TM，不论其配体性质如何。当配体（如激素）与受体结合后，由于其构象改变，激活GTP结合蛋白的核苷酸交换反应，GDP→GTP。结合GTP的a亚基便与核苷酸环化酶结合，后者直接启动离子通道的开关。受体通过信号传递控制离子通道视觉系统的信号传递机制视网膜杆细胞中的视紫红质和视锥细胞中的视蛋白（颜色敏感）都是光量子的受体，实质上真正吸收光量子的分子是11-顺-视网膜素，它与受体第七跨膜区的Lys共价结合。GTP结合蛋白将受体和磷酸二酯酶（PDE）偶联在一起，PDE负责水解cGMP，cGMP浓度下降导致离子通道关闭。离子浓度的改变信号由视觉神经传至大脑。光子促使受体构象发生变化，激活GTP结合型蛋白，后者又激活PDE。一个光子可激活数百个G蛋白分子，一个G蛋白分子又可激活PDE降解许多cGMP分子，从而完成信号的放大。受体通过信号传递控制离子通道视觉系统的信号传递机制在视蛋白中，吸收光量子的分子也是11-顺-视网膜素，但其共价结合区域内的氨基酸序列不同，导致每种视蛋白分子只有唯一的最大光吸收值。一个视锥细胞只表达单一的视蛋白，因此一个视锥细胞只能对一种波长的光敏感，这便是颜色敏感的分子机制。受体通过信号传递控制离子通道嗅觉系统的信号传递机制气味分子与相应的受体结合，导致其构象发生改变，激活GTP结合蛋白，后者激活腺苷酸环化酶AC，由ATP合成cAMP。后者与离子通道结合并开启之，Na＋进入细胞，K＋流出细胞。电位差传至大脑。受体通过信号传递控制离子通道嗅觉系统的信号传递机制2004年的诺贝尔生理学或医学奖授于了美国科学家阿克塞尔和巴克。诺贝尔基金会为此发表的声明说：“嗅觉一直是人类感觉中最神秘的一种。我们过去无法理解人类辨认和记忆大约一万种不同气味的基本原理。而阿克塞尔和巴克却帮我们解答了这个问题，他们通过1000个气味受体蛋白的编码基因。研究表明，每个嗅觉神经细胞只表截止到目前为止，阿克塞尔和巴克领导的研究小组共发现了大约达一种气味受体蛋白，那么如何感应上万种不同的气味呢？一系列具有开拓性的研究详细阐明了我们嗅觉系统的工作机制。”受体通过信号传递控制离子通道味觉系统的信号传递机制与触觉、视觉、听觉、嗅觉不同，味觉已进化为饮食行为的主要调节者和驱动者，味觉系统能检测食物中的营养成分及有害化合物，人类以及大多数哺乳动物将味觉刺激归并为酸、甜、苦、咸、鲜五大主体味觉品质。其中，甜味和鲜味属于能促进营养食物（诸如构筑蛋白质合成和能量的砖瓦）摄入的“好”味；而苦味和酸味则属于警示生物体有毒和低pH以拒绝含有害物质（如有毒植物和过熟未熟的水果）的食物摄入的“坏”味。咸味对人类而言即可被感觉为“好”味也可被感觉为“坏”味，完全取决于钠离子浓度和体验者的生理需求。进而引发动物接受或拒绝潜在食物的先天性行为。受体通过信号传递控制离子通道味觉系统的信号传递机制软腭腹后内侧核舌城轮廓乳头舌叶理状乳头舌真菌状乳头鼓索神经大岩浅神经膝状神经节舌咽神经岩神经节孤束核吻侧段臂旁核岛叶味觉皮层味蕾舌面受体通过信号传递控制离子通道味觉系统的信号传递机制哺乳动物的舌部和软腭分布着丰富的味蕾，典型的味蕾呈卵状，由50-100个味觉受体细胞（TRC）构成。TRC平均寿命仅两周，不断为新生细胞所取代，它们靠其特殊的膜表面受体感应相应的化合物。Cell，139，234，2009受体通过信号传递控制离子通道味觉系统的信号传递机制哺乳类动物感应甜味、鲜味、苦味的受体均属于异源二聚体的G蛋白偶联型受体（GPCRs），暗示它们采取类似视觉和嗅觉通过控制离子通道的机制实现对相应神经元的刺激和信号传递；而咸味和酸味的感应受体则直接构成离子通道，以类似冷热离子通道的方式传递信号。猫科动物在其早期进化阶段获得了T1R2基因的缺失突变，因此丧失了所有的甜味感觉，这就很好地解释了所有的猫和虎对糖类食物的冷漠行为。受体通过信号传递控制离子通道味觉系统的信号传递机制不仅哺乳动物，果蝇等昆虫对不同味觉的感应也同样由不同的味觉受体细胞介导，这些细胞通过与专用的神经线路相连，最终导致使动物对相应味觉产生不同程度的偏好或厌恶。化学合成的镇痛药螺朵林（spiradoline）对老鼠是无味的，如果将能识别螺朵林的蛋白RASSL编码基因分别置于甜味受体T1R2和苦味受体T2R19基因启动子的控制下表达，则转基因鼠对螺朵林的态度完全相反。螺朵林辣椒素2C信号分子的跨膜传递-信号转导许多水溶性信号分子本身不能直接进入细胞，但它们能与相应的膜蛋白受体特异性结合，进而在细胞质中引起一系列以磷酸化反应为主的级联响应，最终将信号传递到细胞核内。这一过程称为信号转导；信号传递的路线称为信号转导途径。2C信号分子的跨膜传递-信号转导信号转导途径的第一站是细胞外的信号分子（即配体）特异性地识别细胞膜上的受体蛋白，并与之结合；一旦结合了信号分子，受体空间构象就会发生变化。这个过程称为第一次应答，共有三种表现形式。a信号转导途径中的第一次应答反应激活受体自身含有的蛋白激酶活性这类受体的特征是：跨膜一次，由胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成。胞外区是配体的结合位点；胞内区是受体自身的酪氨酸蛋白激酶活性区，也称为受体的顺式酶活性，通常这个活性部位由250个氨基酸组成。除此之外，这类受体的胞内区还可能含有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，或者与鸟苷酸环化酶相连。根据胞内区的酶活性质不同，可将这类受体分为四大家族。激活受体自身含有的蛋白激酶活性当配体与受体结合后，受体空间结构发生变化，这是蛋白激酶发挥催化功能的前提条件，共有三种形式的构象变化。配体结合导致单体二聚化配体连接两个单体配体连接导致构像改变激活细胞质内的蛋白激酶活性这类受体的特征是：跨膜一次，胞外区与配体结合，关键序列为WSXWS；膜内区不含蛋白激酶的功能域，但在近膜处存在着细胞内蛋白激酶家族的结合区域。当配体与受体结合后，构象发生改变，受体与细胞质内蛋白激酶特异性结合，并激活这些蛋白激酶的磷酸化活性。如T-淋巴细胞的CD4受体在与配体结合后，便能特异性地与细胞内的Lck蛋白激酶