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硝普钠(SNP)在临床上作为一种强烈快速的扩血管药物,在治疗高血压急症,急性左心衰竭、肺水肿中发挥了特殊的功效,挽救了许多危重症患者的生命。但由于其扩血管作用强烈,起效快,血压波动幅度大,必须严密监测血压、心脏功能等生命体征,其代谢产物有氰化物(CN)和硫氰酸盐(SCN)等,它们均可以引起较严重的毒副作用。本文着重讨论SNP的毒副作用及其防治,目的在于充分发挥SNP的药理作用,减少或消除其毒副作用。1氰化物中毒和硫氰酸盐中毒SNP在血液中很快被代谢,1~2min达最大效应,停药后2~15min作用消失,半衰期2~30min[1]。SNP是铁氰化合物亚硝酸,分子式:Na2Fe(CN)5NO-2H2O,分子量:297.95。在体内,其亚硝基可与红细胞和组织的硫基直接结合而释放出CN,经肝内巯氰酸合成酶转化为SCN,由肾脏排泄SNP的毒性与滴注速度及浓度相关而与总剂量无关。一般肝、肾功能正常者,不会引起CN和SCN积蓄,故不会出现中毒。如短时间内输入大量SNP、肝内硫氰酸合成酶相对减少及肝功能损害时硫氰酸合成酶绝对减少,CN转变成SCN的过程发生障碍而致CN中毒。一般认为SNP的致死剂量为7mg/kg而有效剂量与中毒剂量之比为1:10[2],在心衰的治疗中,不会达到这一剂量,因此本药的治疗剂量是比较安全的。刘力生报道,治疗高血压危象,开始使用20μg/min,或渐加至900μg/min,未见不良反应。我们的经验是在小于10μg/kg/min范围内使用不会出现氰化物中毒情况,可视为安全性的最大剂量,但要因人而异,严密观察。CN的毒理作用是:其释放的氰离子能迅速与氧化型细胞色素氧化酶中的三价铁结合,形成氰化高铁型细胞色素氧化酶,阻止它的还原作用,失去传递电子的能力,使组织细胞不能利用氧,引起细胞内窒息。此外,CN尚能与含铜、锌、钼等金属元素的许多呼吸酶结合,或使二硫键断裂。CN对中枢神经系统具有直接的损伤作用,使其先兴奋、痉挛,而后抑制、麻痹。临床表现有:反射消失、昏迷、心音遥远、低血压、脉搏消失、皮肤粉红、瞳孔散大、呼吸浅表[4],严重者可出现呼吸抑制,呼吸、心跳停止而死亡。当肾功能减退或血钠过低时,SCN排泄减慢,可引起SCN中毒。但SCN的毒性作用很低,仅为CN毒性的1/200,其主要的毒性作用是抑制碘的摄取和结合,妨碍碘的转运而致甲状腺机能减退,表现为反应迟钝、表情淡漠等;尚有维生素B12缺乏如贫血、乏力,肢体麻木表现;严重者可有运动失调,视力模糊,谵妄,眩晕,头痛,意识丧失,恶心,呕吐,耳鸣,气短等[4]。在连续应用SNP3~7天以上应注意SCN中毒的可能,因SCN代谢的半衰期为7天[1]。如剂量不过大,肾功能正常者,我们有连续用2周而未出现中毒表现。有报道连续用药2~3周亦未见不良反应。一般肝、肾功能正常,硫氰酸合成酶能全部将CN转化为毒性很低的SCN,并由肾排出,短时间应用硝普钠一般不会引起中毒。对轻度中毒病人,王德炳等报道口服4-二甲基氨基苯酚180mg及对氨基苯丙酮90mg,一般在20min后症状缓解。较重者,先以3%亚硝酸钠10~20ml,加入50%GS40ml,缓慢静注,继以25%~50%硫代硫酸钠20~40ml缓慢静注。必要时在1h内再用半量或全量。如无上述药物,可用1%亚甲蓝10ml加入25%GS40ml静注,每4h一次[7],也能起到解毒作用,但疗效较差。大剂量维生素B12可以防治SNP中毒[2]。其他治疗措施有吸氧、对症、应用糖皮质激素、大剂量维生素C等,必要时血透。在使用SNP较长时间应监测血中硫氰酸盐(SCN)水平,超过100μg/ml,CN超过3μmol/ml应视为中毒[4]。2反跳性高血压和快速性耐药性由于SNP降低了血压,反射性激活了肾素-血管紧张素这一代偿性血管收缩系统,停药后此作用尚在持续,即会出现血压升高的所谓停药后反跳性高血压,而使病人症状“复发”或加重。在使用SNP时,不宜骤停,应缓慢减量,我们观察到每30min至1h递减一次,每次递减5~20μg,同时加用血管紧张素转化酶抑制剂或静滴硝酸甘油(根据血压调整浓度),使血压稳定在硝普钠减量时的血压状态或者控制症状不发作为度。有报道认为应用心得安可使SNP降压期间血浆肾素活性释放减少而抑制肾素在停用SNP后的继续释放[8],以减轻停药后的反跳性高血压。耐药性的产生也和肾素-血管紧张素活动有关,部分抵销了SNP的扩血管作用,使得SNP用量逐渐增加。当SNP用量增加,降压作用并不增强时,即出现所谓耐药性,此时应注意是否已到中毒剂量,应减量或停用,改用其他降压药物。3“窃血”现象由于SNP过度扩张冠脉,降低动脉压和冠脉灌注压,冠脉相对缺血,特别对有缺血的心肌有发生“窃血”嫌疑[9]。但也有人认为SNP扩张外膜冠脉而缓解心肌缺血[3]。还有人认为静脉扩张作用,使左室舒张末压下降,能改善心肌心内膜下血流[4]。由于SN降低血压可反射性引起心动过速和诱发心肌缺血,耗氧增加,此时可选用β受体阻滞剂有缓解心动过速及减少心肌氧耗,改善心肌缺血[10]。4代谢性酸中毒和水肿造成代谢性酸中毒的原因可能与SN代谢产生的CN-基因抑制组织氧化-还原过程,影响丙酮酸的正常代谢,乳酸产生增多有关[11]。如果出现代谢性酸中毒,可视为SNP中毒,应立即停药[2,12]。但SNP过量还须和低血压所引起的组织缺氧性酸中毒区别[2]。如出现代谢性酸中毒可用碳酸氢钠静注纠酸[9]。对水肿的产生,主要是指慢性充血性心衰者,由于胃肠道瘀血,瘀血性肝硬化,导致营养吸收不良和白蛋白生成不足,出现低蛋白血症,在使用SNP后,可使血管通透性增加,加重水肿。此时,可提高血浆胶体渗透压,并利尿治疗,有望减轻水肿。5其他SNP水溶液放置时遇光不稳定,可由高铁离子变成亚铁离子而分解、产生有毒性有CN,配制8h后会失效[6]。故在使用时应新鲜配制并避光使用,每次配制液体使用时间最好不要超过4h[7]。SNP在减轻心脏前负荷后,右房压、肺动脉压和肺动脉楔压也明显降低,能引起肺内静脉短路开放,增加了非通气部位的肺组织灌注,加剧了通气/血流比例失调和降低了动脉血氧分压[9]。此时应配合氧疗,使动脉血氧饱和度保持在90%以上,即可不明显减少动脉血氧含量,又可明显改善血流动力学和组织的供氧[13]。SNP过量或与其他降压药合用,易引起血压剧降,并可引起心、脑血管灌注减低而产生严重后果,在临床应用时要引起重视。正铁血红蛋白血症很少见,但遇有发绀者应予警惕,防止中毒[14]。