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细胞外信号分子受体蛋白分子细胞内信号分子靶位蛋白代谢改变基因表达改变细胞形状或运动改变代谢类酶基因调节蛋白细胞骨架蛋白第八章细胞信号转导第一节概述一、细胞通讯概念（P218)：生物体内C与C之间的联络、识别以及信息传递，是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过信号转导产生胞内一系列生理生化反应，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。（一）细胞通讯的方式•1、分泌化学信号•2、细胞间接触依赖性通讯•3、间隙连接或胞间连丝分泌化学信号细胞外信号分子局部性作用于附近的细胞信号分子不能运输的太远(旁分泌)信号细胞局部性信号分子(自分泌)用于沿轴突传递电信号的神经细胞内分泌细胞产生释放信号分子于血液系统，分布到全身(突触传递)(内分泌)神经细胞突触细胞主体靶细胞靶细胞内分泌细胞靶细胞神经递质受体信号分子血液系统细胞间接触性依赖的通讯（常见在胚胎发育）间隙连接细胞通讯步骤1、合成和释放信号分子2、信号分子运送至靶细胞3、受体与信号分子的特异性结合及其激活4、信号转导与传递5、引发细胞功能、代谢或发育的改变6、信号的解除与细胞反应的终止（二）、信号分子和受体1、信号分子(P220)：信号C释放的信息物质传给靶C发挥作用，种类多，包括化学信号和物理信号。传递信号的分子，是与细胞受体结合，改变受体的性质,引起一系列细胞反应。根据溶解性可分为：亲脂性信号分子：(小分子)甾类激素，甲状腺素亲水性信号分子:(大分子)神经递质、生长因子、肾上腺素等2、受体(P221)选择性结合某种特定配体的大分子，绝大多数为蛋白质，且为糖蛋白。受体分类：离子通道耦联受体细胞表面受体：G蛋白耦联受体酶连受体细胞内受体：受体的结构特点•结合结构域•效应结构域心肌细胞骨胳肌肉细胞唾液腺细胞乙酰胆碱心脏收缩减缓减弱肌肉收缩分泌受体蛋白乙酰胆碱同一种化学信号分子对不同的靶细胞可产生不同的效应3、第二信使和分子开关第二信使学说（p223)第二信使：信号转换、信号放大分子开关(P224)：在细胞的信号通路中起正负反馈调节的蛋白。开关蛋白（由蛋白激酶/蛋白磷酸酶开启）GTP结合蛋白二、信号转导系统及其特性（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白1、细胞表面受体介导的信号途径2、从细胞表面到细胞核信号传递的信号传递链：细胞表面受体—转承蛋白—信使蛋白—接头蛋白……细胞外信号分子受体蛋白分子细胞内信号分子靶位蛋白代谢改变基因表达改变细胞形状或运动改变代谢类酶基因调节蛋白细胞骨架蛋白细胞信号途径的组成（二）细胞内信号蛋白的相互作用•信号蛋白组成的信号传递链（三）细胞信号转导系统的主要特性第二节通过细胞内受体介导的信号传递一、胞内受体及其对基因表达的调节：是激素激活的基因调控蛋白。无活性的细胞核受体激活的细胞核受体转录激活功能域DNA-结合功能域配体结合功能域抑制性蛋白辅激发蛋白配体受体结合序列起始靶基因转录胞内受体介导的信号传递过程甾类激素可以诱导原初反应和次级反应；即：A：直接诱导少数特殊基因转录的原初反应阶段；B：基因产物再活化其他基因，产生一种延迟的次级反应。这种反应对激素原初作用起放大效应。mRNA蛋白质原初反应蛋白质mRNA次级反应NO合酶催化NO的形成二、NO作为信号分子进入靶细胞直接与酶结合一、G蛋白耦联受体-“蛇形受体”的结构与激活1、受体第三节G蛋白耦联受体介导的信号转导2.G蛋白-负责传递来自受体的信息G-蛋白质三聚体G-蛋白质的激活造成亚基卸解分离受体蛋白信号分子被激活的G-蛋白亚基激活的a亚基激活的b/g亚基无活性G-蛋白a-亚基的内在GTP酶活性使之失活靶蛋白激活的a亚基激活的b/g亚基a亚基激活其靶蛋白a亚基上GTP水解，使该亚基本身失活，造成和靶蛋白解离失活的a-亚基与bg-复合体结合无活性靶蛋白无活性G-蛋白激活G-蛋白的功能1)离子通道2)酶二、G-蛋白耦联受体介导的细胞信号通路（一）以cAMP为第二信使的信号通路1)腺苷酸环化酶2)环化AMP磷酸二酯酶3)蛋白激酶AcAMP激活PKAs（cyclicAMP-dependentproteinkinases)，PKAs磷酸化靶蛋白分子上的特定丝氨酸/苏氨酸。无活性的PKA无活性的催化亚基调节亚基cAMP-调节亚基复合体激活的催化亚基4)cAMP调节某些基因的表达信号分子激活的腺苷酸环化酶激活的PKA进入细胞核后：•磷酸化激活CREB•激活的CREB与CBP结合•所形成的复合体结合在靶基因的调控序列上（CREB-bindingelement）,刺激基因转录（二）磷脂酰肌醇双信使信号通路细胞质膜脂类分子外层细胞质膜脂类分子内层细胞质膜脂类分子外层磷脂酰肌醇（PI）磷脂酰肌醇-4-磷酸（PI(4)P）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PI(4，5)P2）PI激酶PIP激酶1）三种肌醇磷脂2）双信使二酰甘油细胞质膜脂类分子外层细胞质膜脂类分子内层磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸磷脂酶C-b激活蛋白质激酶C刺激Ca2+从内质网中释放进入胞质溶胶肌醇-1,4,5-三磷酸3）肌醇磷脂信号传递系统IP3打开Ca2+-释放通道DAG和Ca2+激活蛋白质激酶C（PKC）信号分子GPCR磷脂酶C-b磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二酰甘油（DAG）激活的Gqa-亚基IP3激活的蛋白质激酶C（PKC）内质网腔室无活性的PKCs存在于胞质溶胶.激活作用包括:转位:Ca2+(由IP3诱导)将PKC从胞质溶胶转位到细胞质膜上（通过和膜上的DAG而做到）激活:Ca2+DAG（二酰甘油）磷脂酰丝氨酸4）蛋白质激酶C(PKC)的激活蛋白激酶C的作用1对糖代谢的控制作用2：参与基因表达调控5）钙调蛋白（Calmodulin）单一多肽链；有4个Ca2+结合位点；其激活需要结合至少2个Ca2+钙调蛋白活化的钙调蛋白和靶蛋白结合后，发生重大构型变化6）钙调蛋白激酶（CaM-K）活化的CaM-K完全活化Ca2+-独立状态50-80%活化抑制结构域催化结构域自身磷酸化蛋白质磷酸酶外界信号分子质膜上受体肌醇酯（磷脂酰肌醇－4、5－二磷酸PIP2）磷脂酶水解1、4、5三磷酸肌醇IP3二酰基甘油DG钙离子作用钙调素形成钙调素－酶复合物蛋白激酶C蛋白质磷酸化细胞反应动员细胞内源钙到细胞质中7）信号分子的失活：通过细胞内生化代谢完成。•IP3：通过肌醇磷酸脂循环途径；•DG：通过两种途径终止其信使作用；被二酰基甘油激酶磷酸化为磷脂酸，进入肌醇磷脂循环，被二酰基甘油脂酶水解成单脂酰甘油。（见P240）（三）G蛋白耦联受体介导离子通道的调控一、受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTK）及RTK—Ras蛋白信号通路受体二聚化第四节酶连受体介导的信号转导1.细胞内信号蛋白这些蛋白质都有SH2(Src同源)结构域，2.Ras蛋白（小GTP结合蛋白）GRF鸟苷酸释放因子GTP酶活化蛋白（如GRF）3.RTK-Ras信号通路GRFMAPk:Mitogen-activatedproteinkinase（促分裂原活化蛋白质激酶）在哺乳动物里称为Raf结果:促进许多导致细胞分裂基因的表达例如，G1-周期蛋白一般俗称为p38在哺乳动物里称为MEK改变一些蛋白质的活性改变基因表达状况二、细胞表面其他酶连受体(一）受体丝氨酸/苏氨酸激酶（二）受体酪氨酸磷酸酯酶—孤儿受体（三）受体鸟苷酸环化酶（四）酪氨酸激酶连接的受体（本身无活性，具有酪氨酸激酶的结合位点）：与Src蛋白家族相联系的受体与Janus激酶家族相联系的受体与信号转导有关的两种鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶催化GTP生成cGMP•干扰素的结合使受体蛋白形成二聚体•受体上结合的Jak互相将“伙伴”受体上的Jak磷酸化•活化的Jak将受体磷酸化Jak-STAT信号传递途径(a-干扰素)与Janus激酶家族相联系的受体受体的磷酸化为STAT的结合创造了停靠点（STAT上带有SH2）Jak-STAT信号传递途径(a-干扰素)STAT通过其SH2结构域停靠在受体的磷酸酪氨酸之后，Jak将STAT磷酸化STAT脱离受体，通过各自的SH2结构域形成二聚体STAT进入细胞核，与DNA和其他蛋白结合，调控基因表达靶基因转录整联蛋白:机械结构功能信号传递功能三、细胞表面整联蛋白介导的信号传递粘着斑的形成及其功能示意图收敛或者发散；专一性与相似性；信号放大；对信号的适应；网络整和信息。第五节信号的整合与控制信号转导途径的汇集(convergent)一、细胞对信号的整合1、不同信号转导途径的汇集、趋异和通讯信号趋异(divergence)两个主要信号转导途径间的窜扰信号的级联放大作用受体屏蔽受体表达下调受体失活内体溶酶体受体二、细胞对信号的控制抑制蛋白细胞内信号蛋白信号蛋白失活合成“抑制蛋白”信号分子