发育生物学——胚胎发育的信号传导途径

发育中的信号传导细胞通讯：一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞，并使之产生相应的反应。CELLCOMMUNICATION细胞间通讯在胚胎发育中起关键作用。细胞本身的分化命运也受到周围细胞的影响。信号传导是细胞间通讯的主要形式。CELLCOMMUNICATION信号传导：由信号细胞产生信号分子(signalingmolecular),诱导靶细胞(targetcell)发生某种效应。靶细胞通常通过特异性受体识别细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，引起细胞发生反应，这一过程称为信号传导(signaltransduction)信号传导Embryogenesisiscontrolledbysurprisinglyfewsignaltransductionpathways:1)TGFβ/BMPSerine/Threoninekinasereceptors2)ReceptorTyrosinekinasessuchasFGF,EGF,IGF,Insulin3)Wnts4)SonicHedgehog5)Notch6)NuclearhormonereceptorsOnlyafewsignalingpathwayspatterntheembryo,buttherearehundredsofdifferentiatedcelltypesinthehumanbody.Thesamesignalscantriggerdifferenttypesofcelldifferentiationresponsesincellsofdifferentdevelopmentalhistory.Fig.9信号传导•信号分子信号分子：化学分子与受体结合传递信息化学本质：蛋白质、肽、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇的衍生物等。信号传导的基本过程信号传导的基本过程•受体与信号的接收•受体：是一种能识别和选择性的结合某种配体的大分子物质，多为糖蛋白。•特异性（结合特异性和效应特异性）、饱和性、高度亲合力信号传导的基本过程•受体的分类细胞内受体细胞表面受体类固醇激素受体信号传导的基本过程•第二信使与信号转导–胞外的化学信号不能进入胞内，它作用于细胞表面的受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。胞内的5种最重要的第二信使：cAMPcGMPCa2+二酰基甘油（DAG）肌醇三磷酸（IP3）信号传导CommonintercellularsignalsinvertebrateembryonicdevelopmentCommonintercellularsignalsinvertebrateembryonicdevelopmentCommonintercellularsignalsinvertebrateembryonicdevelopmentCommonintercellularsignalsinvertebrateembryonicdevelopmentTGFß(TransformingGrowthFactorß)：分泌性的信号分子.30多个成员，可分为TGFß、BMP(BoneMorphogeneticProteins)、Activin等亚类。早期发育中起关键作用：-TGFß1,2,3,5参与基质形成和细胞分裂调节；-BMP因子在脊椎动物及果蝇的胚胎背-腹轴图式形成过程中具有重要作用；-Nodal(BMP因子亚类)脊椎动物胚胎中胚层的图式形成及左-右轴的建立过程中起关键作用。TGF-b信号传导途径TGFßSuperfamilyTGFßSuperfamilyTGF-b信号传导途径受体具有丝氨酸/苏氨酸活性，I型受体富含甘氨酸与丝氨酸的区域(GS区域)配体结合II型受体后，TbR-II会磷酸化I型的GS区域使其活化。TGF-b信号传导途径TGF-b信号传导途径TGF-b信号传导途径AmutantactivinreceptorblocksmesoderminductionAmutantactivinreceptorblocksmesoderminductionTheWntsignalingpathwaywnt基因家族编码一类分泌性的信号分子.果蝇:wingless早期胚胎发育中重要功能：-脊椎动物胚胎体轴的建立和分化；-果蝇的分节等Wnt/ß-catenin途径•经典Wnt途径(Canonical);ß-catenin:转录效应因子，果蝇中：ArmadilloWnt受体Frizzled(Fz)，7次跨膜蛋白，其N端膜外区域富含Cys的区域，是与Wnt配体结合的区域。Wnt/ß-catenin信号的活化还需辅助受体LRP5/6(果蝇中的同源蛋白为Arrow)Wnt/ß-catenin途径Wnt信号未激活时：ß-catenin与GSK3、APC和Axin组成蛋白复合体，ß-catenin被GSK磷酸化，通过泛素-蛋白酶体途径被迅速降解。UbiquitindegradationWnt/ß-catenin途径Wnt与Fz/LRP6结合后，诱导Axin与LRP6膜内部分结合，使原蛋白复合体解聚。同时Fz可通过Dishevelled(Dsh)抑制GSK3的活性，ß-catenin不被降解，进入核内与T-细胞因子(TCF)家族的转录因子一起激活靶基因(如xnr3等)的转录。TheWntsignalingpathwayUbiquitindegradationWnt/ß-catenin途径Wnt/ß-catenin途径Inadultcells,ifthegeneforAPCorß-cateninismutatedsuchthattheycannotbindtogether,ß-cateninisconstitutivelyallowedintothenucleus,causingittoactivatecertaincelldivisiongenesandinitiatetumors。TheWntsignalingpathway平面细胞极性途径：细胞骨架的调节。通过G蛋白引起胞内钙离子的释放。Hedgehog(Hh)家族是一类分泌性的信号分子.胚胎发育中重要功能：-脊椎动物的sonichedgehog(Shh)参与神经系统的背-腹轴图式形成及肢的发育；Indianhedgehog(Ihh)参与骨骼的发育。-果蝇的体节形成等TheHedgehogsignalingpathwaySonichedgehogGeneExpressionShownbyInSituHybridizationintheChickHedgehogsignalingpathwayHh受体Patched(Ptc,12次跨膜蛋白)，会抑制另一个7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)的活性。Cubitusinterruptus(Ci):转录效应因子(其脊椎动物中的同源蛋白是Gli)无Hh配体时，Smo没有活性，Ci蛋白与Cos2、Fused(Fu)和SuppressorofFused[Su(Fu)]形成复合体结合于微管上。Ci进而被PKA磷酸化并Slimb依赖性地被蛋白酶分解，其分解产物是一种转录抑制因子，入核抑制Hh靶基因的转录。Hedgehogsignalingpathway当Hh与Ptc结合时，对Smo的抑制作用解除，Smo活化会促进Cos2/Fu/[Su(Fu)]复合体磷酸化而从微管上解离下来，同时可抑制PKA/Slimb活性，从而抑制Ci的裂解。完整的Ci入核结合转录激活辅助因子CBP,激活相应Hh靶基因的表达。TheHedgehogsigalingpathwayHedgehog信号传导途径Notch是一个很大的单跨膜受体蛋白(~2500氨基酸)，其配体统称为DSL配体。Notch信号只能作用于相邻细胞之间。胚胎发育中重要功能：-神经细胞的分化；-脊椎动物体节的发育等TheNotchsignalingpathwayTheNotchsignalingpathwayNotch信号通过膜内蛋白水解机制，配体与受体结合后，Notch通过两次断裂形成游离的Notch细胞内区域(Notchintracellulardomain,NICD),NICD入核后与CSL家族转录因子结合，激活Notch靶基因的表达。Notch/Delta信号传导途径大多数生长因子(如EGF、FGF、NGF、IGF、VEGF、Ephrin等)的细胞表面受体属于酪氨酸激酶受体(receptortyrosinekinase,RTK)家族，单跨膜蛋白，胞内部分带有酪氨酸domain,具有酪氨酸激酶活性。胚胎早期发育中重要功能：-神经系统图式形成，肢的发育；-脊椎动物体节的形成等TheRTKsignalingpathwayRTK主要激活MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)信号传导途径:一系列激酶介导的级联磷酸化反应。Itismainlycomposedof3subtypesofkinases:ERK,JNKandp38.MAPKsignaltransductionisastrictlyregulatedcascade:SpecificMAPKisactivatedbyspecificMAPKKwhichisactivatedbyspecificMAPKKKfollowingcertaincellularstimuliorstress.Thepathwayactivationwillleadtodifferentbiologicalconsequences.Deregulationofthispathwayhasbeenfoundinmanytypesofcancers.MAPKSignalingCascadesFGFExpressionandSignaling酪氨酸激酶受体家族，胞内部分带有酪氨酸domain,具有酪氨酸激酶活性，胞外有富含半胱氨酸的区域。TheRTKsignalingpathway接头蛋白含SH2结构域，可识别并结合磷酸化的酪氨酸残基RTKsignalingpathway配体结合后，受体自身磷酸化，接头蛋白、GNRP使RAS结合GTP活化，GAP则抑制RAS活性。系列磷酸化，ERK入核并磷酸化多种转录因子，从而调节其转录活性。RTKsignalingpathway有些RTK(如FGF受体）可激活蛋白激酶C途径一些生长因子(如干扰素等)及部分RTK可激活STAT途径。在血细胞和骨骼的生长与分化过程中发挥重要作用。TheJAK-STATsignalingpathway配体结合后，受体二聚体化，使得与膜受体结合的两个JAK分子相互接近而发生磷酸化，进一步磷酸化STAT,入核并调节转录活性。Stat信号传导途径TheRAsignalingpathway视黄酸(retinoicacid,RA)是一类小分子脂溶性信号分子，可自由通过细胞膜和核膜.其受体主要在细胞核中。胚胎发育中重要功能：-脊椎动物神经系统前-后轴的图式形成及肢的再生。RetinoicacidreceptorisaDNA-bindingproteinthatworksasaligand-activatedtranscriptionfactor.Manyhydrophobichormonereceptorsworkinthisway.Nuclearreceptorsworkverydifferentlyfromcellsurfacereceptors.(RA)RAFig.22(RA)RAFig.22无配体时，RA会结合一类转录抑制因子，抑制靶基因的转录。当RA受体与配体结合时，其构象发生改变，会转而结合一类转录激活蛋白，激活靶基因的表达。RAREHoxcomplexeshavearetinoicacidreceptorresponseelement(RARE)intheDNAbeforeparalog